JDB电子为客户合成参考化合物，中央体，候选药物、杂质以及代谢物等各类幼分子化学物质，其规？纱雍量思兜角Э思叮ㄔ毯珿MP质量）。JDB电子团队精通新路线设计和路线优化，凭借解决问题的纯熟技术和项主张较高成功率，我们有能力为客户提供以下高质量的化学定造合成服务：

        从毫克级到公斤级高质量产品造备

        特殊试剂、中央体和分子片段造备

        原料药或有关物质的造备

        杂质和代谢产品合成设计和造备

        分析支持

        产品分析汇报的交付

相识服务详情

    药物代谢是指药物在吸收过程或进入体循环后，受肠路菌丛或体内酶系统的作用，结构产生转变的过程称为代谢或生物转化，其产品为代谢产品。

    影响药物代谢的成分

1、给药蹊径：代谢与药物代谢酶在体内的散布以及部门器官和组织的血流量有关。给药蹊径是影响药物代谢的沉要成分之一。

2、给药剂量和剂型：代谢与药物代谢酶在体内的散布以及部门器官和组织以的血流量有关。给药蹊径是影响药物代谢的 沉要成分之一。

3、药物的光学异构个性的影响：药物在体内代谢反映大多都是酶的反映，因而，集体对药物的代谢能力重要取决于体内各类药物代谢酶的活力和数量。

4、酶抑或酶促作用：酶抑造剂是使代谢减慢的物质，酶诱导剂是使代谢加快的物质。

    药物代谢分析服务介绍

（1）药物体表代谢钻研

    肝微粒体代谢不变性钻研（幼鼠、大鼠、狗、猴某人）

肝细胞代谢不变性（幼鼠、大鼠、狗、猴某人）

代谢产品结构分析鉴定（微粒体、肝细胞）

代谢产品定量分析（微粒体、肝细胞）

活性代谢物钻研

药物代谢相互作用（DDI）

药物重要代谢酶的鉴定

CYP450s表型钻研

血浆/蛋白结合测定

（2）体内药物代谢与药代动力学钻研

    体内药代动力学尝试（幼鼠、大鼠、狗、猴）

分歧给药蹊径（静脉注射、口服、皮下及肌肉注射）的单次、屡次给药药代动力学钻研

生物利用度钻研（F%）

药物在体内各组织的散布钻研

药物的渗出钻研

药物造剂的生物利用度和生物等效性钻研

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    药物代谢产品安全性试验技术领导准则

一、概述

药物安全性的非临床钻研通常由尺度的动物毒理学试验组成，这些试验通常蕴含了药物露出量的评价，重要是母体药物血浆浓度的评价。通常情况下，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统露出量与人体的系统露出量进行比力，对非临床试验了局提醒的潜在风险进行评估，并领导临床试验中的风险节造。当人体中的代谢特点与非临床试验中使用的至少一种动物种属中的代谢特点类似时，这种试验模式通常以为是可杏注充分的。但是，分歧动物种属的代谢特点在质和量上均可能存在差距，并且还存在临床有关的代谢产品在非临床安全性试验中未被确定或未被充分评价的情况。若是某种代谢产品仅在人体中出现而在受试动物种属中不存在，或者某种代谢产品在人体的露出比例水平高于选取母体药物进行尺度毒理学试验的动物种属中的露出比例水平时，代谢产品的安全性就值得关注，应试虑进行代谢产品的非临床安全性评价。

二、布景信息

通例情况下，临床前安全性试验不要求在动物中对代谢产品进行评价。因而，代谢产品在总体药物毒性中的作用通常不明确。不足代谢产品在药物毒性中作用的评价，其部门原因可能是由于用于检测和甄别母体药物代谢产品特点的分析步骤的活络度不够。随着从前10年的技术进取，分析检测能力有了显著提高，此刻已可能对代谢产品进行检测、甄别和定性，这将有助于更好理解代谢产品在药物安全性评价中的职位。

进入机体的药物通常通过I相和II相代谢蹊径进行生物转化。凭据所涉及的化学反映性质，I相反映产生的代谢产品，很可能拥有化学反映性或/和药理学活性，因而可能更必要进行安全性评价

；钚源徊房赡苡胍街伟械闶芴寤蚱渌芴褰岷，或与其他靶点（如酶、蛋白）相互作用，引起非预期的效应。尤其是现代谢产品仅在人体中形成时，这个问题更为沉要。但是，仅在人体中存在而不在尝试动物种属中存在的代谢产品，出现的几率极低。更为常见的情况是，人体中形成的代谢产品比例水平远远高于母体药物在动物安全性试验中代谢产品的比例水平，这缘于人体和动物的代谢特点存在质和/或量的差距。若是在母体药物的毒理学试验中确定至少有一种尝试动物种属中形成特定代谢产品的露出量水平足够高（与人体露出量大体相当或更高），则可以为该代谢产品对总体毒性的作用已经得到了确定。代谢产品安全性评价的决策流程图见附录A。

对于代谢产生的活性中央体，因其半衰期短，常难以检出和测定。但是，它们能形成可检测的不变产品（如谷胱甘肽结合物），因而可能不必要对活性中央体做进一步的安全性评价。II相结合反映通

；崾挂桓龌衔锏乃苄栽龀げ⑹ヒ├硌Щ钚，故也不再必要进一步评价。但是，若是结合反映形成一种毒性化合物如乙酰葡萄糖醛酸（acylglucuronide），则可能必要进一步的安全性评价。

若钻研发现代谢产品在靶受体上无药理学活性，这并不能确保其无毒性，该代谢产品也可能必要在非临床毒理学试验中进行安全性评价。列举案例见附录B。

三、主张和合用领域

本领导准则重要针对必要进行非临床毒性评价的药物代谢产品，为研发者何时以及若何鉴定高比例药物代谢产品并钻研其安全性特点提供建议。

本领导准则合用于幼分子化学新药。本领导准则不合用于那些必要思考风险效益评价的抗肿瘤药物。针匹敌肿瘤药物代谢产品的安全试验可参考ICH S9领导准则。

注册申请人可就具体药物研发中的代谢产品安全性评价与药品审评部门进行互换。

四、代谢产品安全性试验的通常思考

在药物开发过程中应尽早确认非临床安全评价中所用动物种属和人体间的药物代谢差距。如在获得人体药代数据后，通过比力药代信息决定是否必要尽早发展代谢产品的安全性评价。在药物开发晚期发现高比例药物代谢产品（Disproportionate drug metabolite）时可能会导致药物开发或上市延长。

通常情况下，对于仅在人体中出现的代谢产品，某人体中代谢产品水平远高于已知或已进行评价的尝试动物种属中的水平时，应试虑进行安全性评价。若人体中的代谢产品水平高于稳态时体内药物总露出量的10%时，通

；嵋鸢踩杂怯。代谢产品水平通常选取曲线下面积（AUC）来暗示，但有时也会选取达峰浓度（Cmax）来暗示。

（一） 评价代谢产品安全性的通常步骤

若是在动物中发现的代谢产品在人体中不存在，意味着在该动物种属中观察到的谢产品引起的毒性可能与人体无有关性。相反，若是在临床开发过程中发现的代谢产品在尝试动物种属中不存在，或在动物中水平远低于人体水平，则建议进前进一步的动物试验以确定该代谢产品的潜在毒性。

这种情况下，可思考选取以下两种步骤来评价药物代谢产品的安全性。第一种步骤是，确定一种在通例毒理学试验中的动物种属，在该动物种属上能形成充分露出水平的该代谢产品（与人体露出量相当或更高），而后在该动物种属中钻研药物毒性。第二种步骤是，若是不能确定一种形成该代谢产品的有关动物种属，则可合成该代谢产品，通过掺入法或直接给药来发展进一步的安全性评价。上述试验需成立可能在非临床毒理学试验中甄别和检测该代谢产品的分析步骤。

多所周知，特定代谢产品的合成存在难题，代谢产品直接给药也有其固有的复杂性。直接将代谢产品赐与动物，可能还会存在后续代谢，因而可能无法反映临床现实情况，这样使得毒理学评价变得复杂化。以代谢产品给药可能会呈此刻母体药物试验中未观察到的新的毒性，但只管有这样的复杂问题，检测和评价药物代谢产品潜在的毒性，对于保险药物的临床安全性仍拥有沉要性。确定是否进行直接的代谢产品的安全性试验，应基于对母体药物的数据以及代谢产品各方面信息的综合评价。

（二） 代谢产品甄别

在药物开发过程中必要确定药物的代谢特点，能够在分歧开发阶段，通过体表和体内试验步骤来实现代谢特点简直定。体表试验可选取分歧动物和人体的肝微粒体、肝脏切片或肝细胞，体表试验通常应在临床试验起头前进行。非临床试验动物种属中的体内代谢试验通常应在药物开发早期进行，其了局能够证实体表试验获得的了局，或者提醒动物种属间代谢存在的质和/或量的差距，而后者可能会带来安全性忧郁。人体的体内代谢试验通常是在药物开发的相对后期进行，但仍建议人体内代谢钻研尽早进行。

对于在非临床试验动物中露出水平远低于人体的代谢产品，其露出是否充分应具体问题具体分析。通常情况下，通过测定稳态时血清或血浆中药物浓度来分析系统露出量。但若是由于某种原因无法在受试动物的血浆中测按时，则可通过测定代谢产品在其他生物基质的水平以验证露出是否充分，如尿液、粪便或胆汁。

（三）非临床试验设计的通常思考

对一种高比例药物代谢产品设计非临床试验时，必要思考以下成分：代谢产品与母体分子的类似性，药理学或化学分类，溶化性，胃液环境下的不变性，I相或II相代谢产品，人体中露出水平与动物中露出水平的相对量。

其他必要思考的成分蕴含药物拟定适应症和患者人群[例如对于严沉疾病适应症时非临床试验能够简化，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）]。在对代谢产品设计非临床试验时，还必要思考拟定的用药疗程（短期、中期或持久用药）以及医治剂量下的露出水平。

五、推荐的代谢产品的安全性试验

必要进行安全性评价的药物代谢产品的非临床试验应切合GLP？赡鼙匾幸韵率匝槔雌兰鄹弑壤┪锎徊返陌踩。

（一）通常毒理试验

在通常毒理试验中，应评价高比例药物代谢产品的潜在毒性，进行代谢产品与其母体药物间的毒性比力。代谢产品直接给药的通常毒理试验的期限，可参考国内有关领导准则和ICH M3（支持药物进行人体试验必要的非临床安全性试验）技术领导准则。应在数倍于人体露出量或者在至少与人体中检测到的露出量相当水平下评价代谢产品的毒性。建议选取母体药物拟定的临床给药蹊径给药。但若是能够使高比例药物代谢产品达到足够的露出量，也能够选取其他给药蹊径。若是临床给药蹊径为口服，确认代谢产品在胃液环境中的不变性极度沉要。为了保障高比例药物代谢产品的充分露出，上述试验中需蕴含毒代动力学钻研。

（二） 遗传毒性试验

需以一项检测点突变的体表试验和另表一项检测染色体畸变的试验来评价代谢产品的潜在遗传毒性。这些试验可参考SFDA《药物遗传毒性钻研技术领导准则》。若是其中一项试验或两项试验了局是可疑和/或阳性时，可能必要进行齐全的遗传毒性尺度组合试验。

（三） 胚胎-胎仔发育毒性试验

若是药物拟定的用药人群蕴含有生育可能的妇女时，需进行代谢产品的胚胎-胎仔发育毒性试验。凭据通常毒理试验和胚胎-胎仔发育毒性试验的了局，在具体问题具体分析的基础上，可能会要求进行其他生殖毒性试验。这些试验可参考SFDA《生殖毒性钻研技术领导准则》。某些情况下，可仅在一种能形成该代谢产品的动物种属中进行胚胎-胎仔发育毒性试验。

（四）致癌性试验

药物陆续用药至少6个月，或需间歇用药用于医治慢性或周期性复发疾病，若是在母体药物的致癌性试验中不能对代谢产品的致癌性潜力进行充分评价，则应该进行代谢产品的致癌性试验。这些试验可参考SFDA《药物致癌试验必要性的技术领导准则》和国表的致癌性试验技术领导准则。

六、安全性钻研的功夫铺排

需尽早确证人体中可能存在的高比例药物代谢产品，这可以为非临床试验的合理性提供证明，有助于说明和造订临床试验打算，并预防药物开发过程的延长。通常首先选取体表试验来预测动物和人体的药物代谢差距，而后凭据人体和动物的代谢差距来思考是否必要发展药物代谢产品的安全性试验。若是在体表代谢钻研提醒有人体的高比例药物代谢产品，可思考发展动物和人体的同位素象征法的代谢钻研，为发展高比例药物代谢产品的临床前安全性钻研提供凭据。

若是必要进行代谢产品的毒理学试验，应在大规模临床试验起头前实现这些试验，并向药品审评部门提交试验汇报。

为了优化和加快研发用于蕴含肿瘤疾病在内的其它严沉或危及性命疾。ㄈ鏏LS、中风、HIV）的药物，对于那些拥有沉大医治利益的药物，以及用于尚不足有效医治伎俩疾病的药物，代谢产品的非临床试验的数量和类型可凭据具体情况具体分析的准则进行调整。晚期癌症患者医治时，这些代谢产品并不要求必须发展单独的毒理评价。此种情况下，申办人应联系有关药品审评部门进行会商。

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