蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）可能使多种蛋白（蕴含组蛋白和非组蛋白）甲基化，并对多种生物学过程进行影响，好比参加基因转录，细胞信号转导，蛋白质不变性，细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，凭据催化精氨酸甲基化方式的分歧，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型，催化的大局为单甲基和不合称双甲基；PEMT5和PRMT9属于Ⅱ型，其催化的大局为对称双甲基；PRMT7属于Ⅲ型，可能单甲基催化。

人类PRMT家族的九个成员拥有高度同源的SAM-dependent MTase催化结构域，在MTase结构域表则拥有分歧的基序结构。PRMT1和PRMT6仅蕴含一个MTase域； PRMT2，PRMT3，PRMT4，PRMT5，PRMT8和PRMT9在催化结构域之前都有N结尾基序；PRMT7和PRMT9均含有沉复的MTase结构域^[1]。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是精氨酸甲基转移酶家族中的一员，初次发现是在与Janus酪氨酸激酶2相互作用的蛋白复合体中分离出来，故又称为Jak结合蛋白1。其普遍存在于细胞浆和细胞核内，可能特异性催化组蛋白及非组蛋白等多多底物的对称甲基化，从而影响多个靶基因及多条信号通路蹊径，阐扬着多种生物学职能。在人类的多种恶性肿瘤（肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、玄色素瘤、白血病及恶性胶质瘤）中，PRMT5的表白均出现上调，充分注明其在肿瘤的形成发展中有沉要的作用。此表，PRMT5已经被确以为是套细胞淋巴癌的医治靶标，因而其幼分子抑造剂的钻研成为抗肿瘤药物研发的热点。

PRMT5的结构和生物学职能

PRMT5和PRMT9是已知并且仅有的可能形成sDMA残基的哺乳动物酶，并在SAM依赖性MTases结构域中拥有高度同源性。PRMT5的C端拥有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构域，是经典的SAM结合蛋白；N端是TIM结构域，在职能上拥有双沉作用，在与PRMT5催化结构域相互作用时，不仅可能推进PRMT5四聚体形成，还能够与MEP50相结合形成不变的复合物^[2]。

PRMT5阐扬生物学作用的方式通常分为两个层面，其一为表观遗传调控靶基因的表白；二是直接甲基化建饰关键的信号分子。具体作用如下：

1、 PRMT5在细胞发育及稳态造血中起沉要作用，若隐没会造成早期胚胎致死和全血细胞削减症。

2、 PRMT5对组蛋白的建饰往往导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的寡言，进而推进肿瘤的产生与发展。

3、 PRMT5可能促使胶质母细胞瘤肿瘤成长，在最新的钻研中发现PRMT5在怪异基因剪接过程中起着至关沉要的作用；在对幼鼠进试验中，使用PRMT5抑造剂，会导致肿瘤细胞的成长和割裂终场。

4、 PRMT5和BCR-ABL可能相互产生正调节，并在慢性髓性白血病细胞中过表白。

5、 PRNT5通过激活前列腺癌细胞中AR的转录来推进前列腺癌细胞的成长，特异性PRMT5抑造剂可能抑造多发性AR阳性的成长。

6、 PRMT5蛋白参加好多细胞活动，蕴含对P53这种基因的表遗传节造，而P53基因能够；は赴屑馨┲⒌贾碌谋湟。在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血。–LL）、黑素瘤、肺癌和乳腺癌细胞中都发现高浓度的PRMT5蛋白，且高浓度的PRMT5蛋白和较差的生计期有有关性。

PRNT5幼分子抑造剂

现已报路好多PRMT5的抑造剂，Sinefungin是一种高效高选择性的PRMT抑造剂；AMI-1在50uM的浓度下可抑造84.2%的PRMT5活性；Stilbamidine作为选择性抑造剂，对PRMT5的IC50值为44.1uM；CMP5可能占据SAM结合口袋，作为第一代高选择性的PRMT5幼分子抑造剂新型骨架，显示出了低于50uM的IC50值；EPZ015666是第一个报路的高效且有选择性的PRMT5抑造剂，在多种移植瘤动物模型中显示出抗肿瘤活性；LLY-283^[3]阐发出有效的PRMT5酶抑造活性。

最新发现的PRMT5的幼分子抑造剂

化合物11，是有效的PRMT5酶的抑造剂，IC50值为109nM，对PRMT5拥有高度选择性，并可能有效的阻断TE-1细胞中组蛋白和非组蛋白底物的精氨酸sDMA。

化合物16显示出针对Z-138、Maver-1和Jeko-1等细胞系的有效抗增殖活性，EC50值别离为12.7μM，12.7μM和10.5μM。

化合物23拥有PRMT5的特异性，并且有效抑造AML细胞系中组蛋白H3和H4的对称精氨酸二甲基化。

为了钻研PRMT5在慢性粒细胞白血病中的职能，发现幼分子PRMT5抑造剂--化合物（PJ-68）^[4]。其可能抑造PRMT5，并对Ⅰ型PRMT家族成员（PRMT1，-3，-4，-6和-8）的活性没有影响，批注出对PRMT5的特异性。

经过筛选，发现了一系列针对PRMT5的幼分子抑造剂，DC-Y134^[5]阐发出最好的抑造作用，并对其他甲基转移酶显示出优良的选择性。进一步的细胞尝试批注，DC-Y134可能抑造白血病细胞的成长，使细胞周期滞碍、细胞凋亡和细胞对称二甲基化水平降低。因而，DC-Y134值得进一步优化并用作医治PRMT5有关血液恶性肿瘤的先导化合物。

作为蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族中最有但愿的抗癌靶点之一，PRMT5已经引起越来越多的关注，并且已经投入了很多致力来开发其抑造剂。通过基于药效的筛选，发现了拥有新型支架的PRMT5抑造剂（9-1）^[6]，其显示出对PRMT5的抑造活性并且拥有对PRMT5的高选择性。

PRMT5不仅能够调控基因转录和蛋白建饰的过程，并且在肿瘤细胞的成长过程中，拥有调控细胞增殖、分化、凋亡的作用，是目前极具潜力的肿瘤医治靶点。但已发现的PRMT5抑造剂的药物活性不高，且对PRMT5的选择性低，从而限度了对PRMT5分子机造的钻研进展，因而火急必要靶向PRMT5的新型抑造剂的发现。

参考文件:

1,Hadjikyriacou, A; Yang, Y. Z; Espejo, A; Bedford, M.T. Clarke,S.G.Uniquefeaturesofhuman proteinarginine methyltransferase 9 (PRMT9)and its substrate RNA splicing factor SF3B2. J. Biol. Chem. 2015,290,16723?16743.

2,Antonysamy, S; Bonday, Z; Campbell, R. M, et al.Crystal structure of the human PRMT5:MEP50 complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2012, 109,17960?17965.

3,Zahid Q. Bonday, Guillermo S. Cortez, Michael J.Grogan et al. LLY-283, a potent and selective inhibitor of argininemethyltransferase 5, PRMT5, with antitumor activity. ACS Med. Chem. Lett. 23Apr 2018.

4,Yuanxiang Wang. Protein Arginine Methyltransferase 5(PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J. Med. Chem.2018, 61, 9429?9441.

5,Fei Ye, Weiyao Zhang, Xiaoqing Ye, Jia Jin,Zhengbing Lv, Cheng Luo. Identification of Selective, Cell Active Inhibitors ofProtein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) through Structure?Based VirtualScreening and Biological Assays. J. Chem. Inf. Model. 19 Apr 2018.

6,Kongkai Zhu , Chengshi Jiang , Hongrui Tao , JingqiuLiu , Hua Zhang , Cheng Luo. Identi?cation of a novel selective small-moleculeinhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) by virtual screening,resynthesis and biological evaluations. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 28 (2018) 1476–1483.