PI3K/AKT/mTOR是细胞内沉要的信号通路，与体内代谢，细胞成长、增殖和存活等关键调节因子有关，并且在癌症和神经退行性疾病中过度激活^[1]
。其信号通路具体过程为：PIP3与细胞内的信号蛋白AKT和PDK1结合,促使PDK1磷酸化AKT蛋白导致其活化
；活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶等信号通路下游因子，进而参加细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞职能的调节
。

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是PI3K/Akt信号通路下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，属于一个沉要的真核细胞信号，可能协调细胞成长、代谢，影响转录和蛋白质合成，调节细胞的凋亡、自噬等，目前已发现mTOR在各类细胞过程中被激活，好比肿瘤形成、血管天生、胰岛素抵抗、脂肪形成及淋巴细胞活化，并在多种癌症及2型糖尿病中表白失调
。

mTOR具体的界说组成和结构

mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非主题组件PRAS40和Deptor组成，其中mTOR是复合物的催化亚基
；Raptor是mTOR的调控蛋白质，与TOR信号基序结合推进mTORC1的底物召募
；mLST8与mTORC1催化结构域有关，能够不变激酶活化
。当mTORC1的活性降低时，PRAS40和Deptor被招募，进一步的抑造mTORC1表白
；而当mTORC1激活后，直接磷酸化PRAS40和Deptor，降低他们的抑造作用并进一步激活mTORC1信号传导
。

mTORC2的组成蛋白重要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等，在真核生物中守旧性较弱的Rictor能够与Protor-1相互作用
；mLST8的职能是维持Rictor与mTOR的相互作用，还能与Rictor共同参加调节Akt和PKCa疏水基的磷酸化
。

mTOR作用成效和机造

mTOR参加体内多条信号通路，具体有：

1，mTOR信号通路可影响基因转录及蛋白质合成，在细胞成长增殖过程中起沉要作用
。

2，mTOR信号通路影响T细胞中细胞因子的表白，参加免疫抑造
。

3，mTOR信号通路可影响细胞增殖，使其成为抗肿瘤医治的新靶点
。

4，mTOR信号通路在活动代谢等疾病方面也有沉要调节作用
。

mTOR蕴含mTORC1和mTORC2两种分歧的复合体，这两种复合体均属于磷脂酰肌醇3-激酶有关激酶(PIKK)蛋白家族，但因其定位于分歧的亚细胞区，所以它们的活化和职能也分歧，进而能够调节分歧的细胞过程
。mTORC1重要推进蛋白质合成、脂肪天生、能量代谢、抑造自噬作用和溶酶体形成
；而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面阐扬沉要作用
。

mTOR与疾病的有关性

1， mTOR抑造剂雷帕霉素已被证实可耽搁幼鼠的寿命

在一些饮食规划中，限度热量和蛋氨酸，则mTOR活性降低，并抑造线粒体，导致寿命耽搁
。

2，  激活mTOR信号传导会推进肿瘤的产生

目前已在很多癌症中发现mTOR活性失调，蕴含乳腺癌，前列腺癌，肺癌，黑素瘤，膀胱癌，脑癌和肾癌等
。最常见的肿瘤抑造基因是PTEN基因的突变，PTEN磷酸酶通过滋扰mTOR的上游效应物PI3K的作用而负面影响mTOR信号传导
。

3，阿尔茨海默氏病

在阿尔茨海默病患者脑中，mTOR信号传导过度活跃，而mTOR信号与β-淀粉样蛋白的存在亲昵有关
。体表钻研批注，β-淀粉样蛋白是PI3K / AKT通路的激活剂，进而能够激活mTOR
。

4，蛋白质合成和细胞成长

mTORC1激活是人体肌肉蛋白质合成和骨骼肌肥大所必须的，骨骼肌中mTORC1信号传导的持续失活会造成老年人肌肉萎缩期间的肌肉质量和力量失落，以及癌症和由于不足身段活动导致的肌肉萎缩
。

5，溶酶体危险抑造mTOR并诱导自噬

mTOR对自噬的调节在性质上也是成长和代谢之间的调节，自噬是当细胞的营养物质或能量不实时，细胞为了维持自己的根基生计必要，就会通过溶酶体降解一些相对次要的蛋白，以及一些相对有余的细胞器，来供给机体物质和能量

；钚詍TORC1位于溶酶体上，当溶酶体膜被各类表源性或内源性试剂（例如入侵细菌，膜渗入性化学物质，产生渗入活性产品）败坏时，mTOR会被抑造
。

6，硬皮病

硬皮病，也称为系统性硬化症，是一种慢性系统性自身免疫性疾病，其特点在于皮肤硬化，会严沉影响内脏器官
。mTOR在纤维化疾病和自身免疫中阐扬作用，目前在钻研通过阻断mTORC信号转导蹊径作为硬皮病的医治步骤
。

mTOR医治的方向

1，预防移植倾轧

mTOR抑造剂，例如，雷帕霉素，已被用于预防移植倾轧反映
。

2，糖原贮积病

雷帕霉素能够抑造mTORC1，从而增长骨骼肌中GS（糖原合成酶）的磷酸化，这是一种潜在的新型糖原贮积病的医治步骤，涉及肌肉中的糖原堆集
。

3，抗癌

mTOR抑造剂已被用于医治多种恶性肿瘤，蕴含肾细胞癌、和胰腺癌、乳腺癌，但这些药物的具体作用机造尚不极度明显，钻研预测是通过影响肿瘤血管天生和G1 / S转换来起作用
。

4，抗衰老

mTOR抑造剂可用于医治和预防神经退行性疾病蹬纂春秋有关的疾病，在使用mTOR抑造剂短期医治后，在老年人（65岁及以上）中，接受医治的受试者在一年内习染数量削减
。

mTOR抑造剂的发展史

mTOR属于PI3K有关的激酶家族，参加介导成长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等，且mTOR处于肿瘤信号通路的关键地位，因而针对mTOR的抑造剂被宽泛利用于肿瘤的靶向医治
。

西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、替西罗莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑造剂，它们并称为雷帕霉素及其衍生物
。一代mTOR抑造剂，重要是抑造复合体mTORC1，这可能会导致对PI3K信号通路的负反馈受到影响，进而加强了AKT的磷酸化活性，使得患者带药物易产生耐药性
。

第二代mTOR抑造剂能够同时抑造复合物mTORC1和mTORC2，理论上能够通过阻断mTORC2削减AKT的磷酸化
。第二代的mTOR抑造剂此刻正处在临床试验阶段，蕴含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等
。

第三代mTOR抑造剂Rapalink，是通过把雷帕霉素和MLN0128两种药物在分子结构上连起来，形成一种越发壮大的药物
。Rapalink可能进入癌细胞内部，关关mTOR信号，在动物尝试中测试了Rapalink抑造肿瘤成长的能力，发显熹能够降低对第一代或第二代mTOR抑造剂产生耐药性肿瘤的大幼
。

mTOR抑造剂的最新钻研进展

最近报路的PQR309（1）^[2]，是一种拥有脑渗入性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑造剂，目前正处在医治淋巴瘤和实体瘤的II期临床试验中
。通过引入拥有特定空间需要和确定的电子个性的取代基，开发了高选择性和高效的mTOR抑造剂PQR620（3）^[3]
。重要思路是通过用二氟甲基取代PQR309（1）中的三氟甲基来增长对mTOR激酶的结合亲和力，而后用吗啉基团的引入来降低PI3K结合
。

mTOR可能推进细胞增殖，成长和存活，并且在很多肿瘤和中枢神经系统疾病中过度激活
。PQR620（3）显示出对mTOR优于PI3K和蛋白激酶的选择性，并且在66个癌细胞系组中有效地阻止了癌细胞成长
。在C57BL / 6J幼鼠和Sprague Dawley中，30分钟后达到血浆和脑中的最大浓度（Cmax），半衰期（t_{1 / 2}）> 5幼时
；在卵巢癌幼鼠异种移植模型（OVCAR-3）中，PQR620（3）逐日给药后，可能显著抑造肿瘤成长，并在大鼠和幼鼠中均拥有优良的耐受性
。言而总之，临床前数据显示PQR620（3）可能有效和有选择性地抑造mTOR激酶，在体表和体内显示出抗肿瘤作用，注明该化合物值得进一步的钻延注测试
。

参考文件：

1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.

2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.

3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.