一个药物在三期临床能像Opdivo、Entresto那样显著改善尺度疗法是个相对罕见的事件，但这样的三期临床却是价值不菲、并且涉及病人的性命问题，所以厂家城市在相对便宜、只有动物参加的临床前仔细遴选进入临床的化合物。一个化合物不仅活性要高、并且还要看活性来自哪些分子特点。这个选择过程好比遴选杨子荣去除掉座山雕，不仅要机智英勇还得出身雇农、忠诚靠得住。

90年代临床药物失败的重要原因是PK，即底子找不到威虎山在哪。到了21世纪，疗效、安全性、贸易原因成了药物在临床失败的三大重要原因。别离相当于杨子荣被座山雕除掉、杨子荣除掉座山雕但误伤过多老苍生、和杨子荣正和座山雕周旋忽然接到组织短信说座山雕已经被招抚了。

决定药物疗效的一个关键原因是靶点的选择，若是靶点选错了那什么化合物也没用。但是好多时辰靶点选择是否正确并不极度明显，由于时时药物剂量受副作用限度无法达到医治剂量、或PK不好在靶标组织露出不够。所以PK、安全性、疗效这三者时时纠缠在一路，若是能比力靠得住地预测PK和安全性则能够更明显地界说没有疗效是靶点还是化合物的问题。一些所谓的分子效能指标的出现正是为相识决这个问题。

第一个分子效能概想是Hopkins提出的配体效能（LE），即结合自由能和沉原子数主张比值。达到同样结合强度分子量较大的化合物效能更低。低效能配体的风险来自分子过大水溶性、过膜性也偏低，所以影响PK。由于药物作用产生在水里，而无数蛋白的结合腔为疏水腔，所以疏水作用最容易带来活性。但由于这种结合能选择性差（无数蛋白都喜欢疏水性分子），所以过度依附疏水作用的分子有选择性差（副作用高）、水溶性差、代谢不不变等弊端。所以疏水配体效能(LLE)应运而生，LLE=pKi-clogP。

依照类似思路，自由旋转单键数量、sp3碳原子数量、芳香环数量、氢键供体、受体数量、极性表表积等一些列分子特点对活性的贡献都被以为对分子的临床命运有肯定影响。此刻化合物库的设计必须得思考这些成分，分子优化过程不仅要监测活性、选择性的变动，也要跟踪这些效能指标的变动，尤其是先导物和药物相差较远的情况如基于片段药物和重新设计。当然这些都是粗略的领导准则，若是遇到NS5A、Bcl2这样的靶点这些规定就都不沉要了。

但是不成否定的是此刻药物优化过程过于复杂，若何评价优化成效自身已经成了一个复杂的事件。最近有多篇药物设计综述会商若何评价、跟踪分子优化进展，有兴致的读者能够看一看。