不足显著疗效是新药开发失败的最沉要原因。固然动物和人，疾病模型和疾病自身有着巨大区别，但尝试动物模型依然是预测后期临床疗效，降低临床开发风险的最沉要步骤之一。之前我们会商了若何对待动物尝试的疗效数据，好比动物尝试要评价（一）疗效的大幼，是否统计性显著、（二）阴性/阳性对照是否异常、（三）量效曲线是否异常、（四）沉复性、（五）生物象征，疗效是否通过项目靶点而产生等成分。此刻我们谈谈抗肿瘤动物模型的演变。

肿瘤是在新药开发过程中动物模型较美满的一门学科。即便如此，临床前的疗效还时时不能转换化到临床认证。目前常见的肿瘤动物模型有幼鼠接种肿瘤模型（蕴含鼠源某人源）、皮下异位移植肿瘤模型（PDX，蕴含体表成长或直接来自患者）、原位移植肿瘤模型（PDOX，转移性肿瘤模型）、转基因“肿瘤鼠”模型、以及“Xenopatients/Avatars”等。幼鼠接种模型由于操作简易、成瘤率高、价值便宜等原因，尤其作为筛选模型而被宽泛利用于抗癌药物研发。1969年，Rygaard and Povlsen医生初次把来自一个71岁直肠癌肿患的肿块直接移植到不足胸腺细胞和T细胞的幼鼠（裸鼠）扭转了肿瘤钻研领域。1这是人类初次把人类肿瘤肿块移植到幼鼠皮下成长，起头了肿瘤钻研的新纪元。

皮下异位移植肿瘤模型（PDX）通常把来自患者肿瘤的肿块直接移植到免疫缺点幼鼠的皮下。与传统细胞株成立的肿瘤模型相比，异位移植肿瘤模型削减了体表造就步骤，维持了临床肿瘤细胞的状态和分子生物学特点，因而更好地仿照人类肿瘤并预测临床疗效。固然在幼鼠皮下成长的肿瘤和供体的高分化腺癌类似，但是大无数人体实体瘤在免疫职能低下的幼鼠皮下种植不产生转移，转移性细胞株移植皮下之后也陪伴着极低的转移率。受体/靶点/靶蛋白的表白情况也可能产生变动，因而不能很好地仿照人类肿瘤的微环境，从而影响了它在钻研人类肿瘤转移特点方面的价值。

Sordat课题组是最早报路原位移植肿瘤模型（PDOX）的尝试室之一。2PDOX是将患者肿块（或细胞/组织）移植到该肿瘤的源发器官，好比肝癌实体瘤（细胞）移植到肝脏、胃癌肿块（细胞）移植到胃，这样维持了肿瘤组织与其发源一样的体内微环境，相对异位移植拥有更高的临床有关性，降低假阳性产生率。尤其沉要的是原位移植模型的肿瘤类似人体肿瘤容易产生转移。1982年，Sordat钻研团队把直肠癌细胞株注入裸鼠的大肠，长出肿瘤且肿瘤产生转移。后来的钻研批注，肿瘤在宿主体内表白侵袭转移能力，不只必要具备相宜的移植环境，并且还依赖于肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与宿主之间的相互作用。原位移植比通过尾静脉、门静脉、左心室、骨、脾、淋趋附等多蹊径注射肿瘤细胞引起的肿瘤转移更能仿照人类肿瘤转移。除了直接移植患者肿块和原位接种肿瘤细胞之表，原位移植肿瘤模型还能够先在皮下接种，成瘤后再移植至幼鼠的原发器官。这样先让人源肿瘤组织在裸鼠皮下适应裸鼠体内环境，而后再接种于原发器官，有利于保障移植瘤的存活率。这类技术与直接原位移植瘤模型一样充分展示人源肿瘤的生物学个性，与裸鼠皮下撼构腔移植瘤相比，其侵袭和转移能力均优于后者。自上世纪九十年代起，人们已经宽泛使用来自患者的原位移植瘤模型，其中蕴含直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、以及胃癌模型等。

1988年4月，哈佛大学的Philip Leder和Timothy Stewart通过基因工程的步骤，造就了一种高度易感乳腺癌的幼鼠。这种转基因的“肿瘤鼠”（也叫哈佛鼠）的Myc基因能被对激素敏感的鼠源乳腺肿瘤病毒诱导产生乳腺癌。“哈佛鼠”的专利申请也作为首例动物专利曾在十多年前被炒得沸沸扬扬。“肿瘤鼠”拥有免疫活性，而不是象裸鼠那样拥有免疫缺点，可能钻研肿瘤在肿瘤周围组织的微环境中的发展以及抗癌药物的分子和组织病理学影响。并且这种自觉性“肿瘤鼠”模型能够显著缩短动物模型的尝试周期。再后来又开发了更复杂尝试技术，其中蕴含同源沉组、以及Cre-loxP系统激活肿瘤基因和敲除特定器官的肿瘤抑造基因等。在从前二十余年转基因“肿瘤鼠”模型尤其在科研机构曾一统全国，占据肿瘤动物模型的大残山剩水。

2006年，约翰?霍普金斯大学的Hidalgo课题组报路选取严沉免疫缺点幼鼠成立的移植瘤幼鼠模型。好比他们使用一类肥胖糖尿病结合免疫缺点（NOD-SCID）的幼鼠，但是这种幼鼠模型的肿瘤依然不大会转移。为了和五十年前的异位移植模型显示区别，Hidalgo课题组赋予这个老模型一个新名称—“Xenopatients”或“Avatars”。笔者以为这类模型是新瓶装旧酒，并且这类“新瓶里的旧酒”在2014年10月竟被登上《科学》杂志封面3。50年从前了，肿瘤动物模型险些又回归当初，今天药厂宽泛选取的肿瘤移植模型和Rygaard/Povlsen当初的尝试没有什么性质上的区别。