随着钻研人员对新药研发的不休索求，近年来涌现出了像动态蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解结合体（PROTACs）、基因转录仿照（Transcriptional mimetic）、幼分子辅助受体靶向（SMART）等一批新兴药物研发技术。就药物研发的总体发展来看，幼分子和大分子两种药物大局都有各自的优势与不及。与此同时，基于泛素化和蛋白酶体系统的
PROTAC技术机理
PROTAC是一个双职能特异性幼分子，能够理解成哑铃状，一头用来靶向必要降解的指标蛋白，另一头用来招募蛋白降崩溃系如E3泛素化衔接酶结合，中央通过相宜的linker衔接。形成由“指标蛋白-PROTAC-E3衔接酶和泛素”组成的三元结合体，使得指标蛋白与E3衔接酶空间上缜密结合，从而把指标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体鉴别并降解。这种新的机造理论上可能靶向作用到所有的药物靶点蛋白，尤其对之前以为无成药性的蛋白靶点，利用细胞自身的蛋白质粉碎机造来从细胞中去除特定致癌蛋白，从而宽泛拓展了药物钻研领域，为新型药物研发提供了无法估计的空间和利用远景。
▲像哑铃一样的PROTACs技术（图片起源：David Parking）
▲PROTAC技术根基模式（图片起源：《ACS Chemical Biology》）
PROTAC技术的优势与弊端
PROTACs技术最大的优势之一是可能使靶点从“无成药性”（undruggable）造成“有成药性”。大无数幼分子药物或单抗必要结合酶或受体的活性位点来阐扬作用，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白不足这样的位点。而PROTACs能够通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白。通过PROTACs技术靶向这些蛋白可能会在疾病医治中带来前所未有的突破。
▲蛋白降解剂（多色）结合了1个靶蛋白（绿色）和1个E3泛素衔接酶（蓝色），驱动基于蛋白酶体（橙色）的靶蛋白泛素化（紫色）和降解。（图片起源：Arvinas）
PROTAC 在很大水平上是结合了幼分子化合物和幼分子核酸的利益，即能够有效地靶向指标蛋白，又能够将之降解断根，设想空间极度丰硕。与此同时，PROTAC也有它的硬伤，好比分子通常很大，PK是一个重要阻碍 ；Ш铣梢材烟獾枚，CMC也是一个很大的挑战。
脱靶毒性应该是业界最为关注的问题之一。传统靶向蛋白活性的幼分子、大分子药物，甚至幼核苷酸，通常来讲对蛋白活性的抑造不会太彻底，也多不影响骨架蛋白的表白，这样固然增长了耐药性产生的概率，但同时残留的活性也可能保险了正常细胞、组织器官根基的生理活性，降低了潜在毒性。而PROTAC作为更为彻底的靶标降解者，即便是以前验证过的靶点，会不会带来更为严沉的毒性，必要在未来的临床尝试中亲昵监督。
另一个隐患是降解的脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪，增长了后期开发的风险。
PROTAC面对的机遇与挑战
PROTAC幼分子钻研最近的突破还重要集中在可靶向的靶点上，它的未来最大潜力之一是要靶向传统不成靶向的靶点，好比转录因子、蛋白的骨架职能等，或是不成成药的靶点之王KRAS突变。高达20-30%的肿瘤中含有KRAS突变，蕴含90%以上的胰腺癌、50% 的结肠癌、30%的肺癌等。
同时，PROTAC幼分子既能够单用于克服传统靶向药物的耐药性，也是未来一个组合疗法的利器，远景极度值得等待。
PROTAC技术的远景与瞻望
作为新技术，PROTACs未来还有好多路要走。除了技术升级，为了走向临床，科学界和工业界必要克服PK、PD、生物利用度、给药方式等各方面的成药性问题。任何一类药物的研发都必要厚积薄发。只有更扎实的钻延注更宽泛的投入能力援手PROTACs真正成药。目前，PROTAC技术已然进入临床，未来成长空间巨大、远景辽阔毋庸置疑。
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