PROTAC, 全称为Proteolysis-Targeting Chimeras（蛋白水解靶向嵌合体） ，是一种杂合双职能幼分子化合物 ，由靶蛋白配体、E3泛素衔接酶配体和Linker三部门组成 ，两个配体之间通过 Linker 相连。
PROTAC赛路的企业简介
国表较早开发 PROTAC 技术的公司有 Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等。Arvinas 是 PROTAC 技术的先驱 ，也是蛋白质降解疗法的全球辅导者。Arvinas 公司开发的蛋白降解技术重要用于肿瘤和神经系统类疾病的医治。目前进展最快的 ARV-110 和 ARV-471 都处在II期临床试验 ，别离用于前列腺癌和乳腺癌的医治。
起源：Arvinas官网
2021 年 7 月 ，辉瑞与 Arvinas 达成合作 ，开发 Arvinas 的候选口服 PROTAC 雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂 ARV-471。图片ARV-471 是一种通过 PROTAC 技术形成的靶向雌激素受体 (ER) 的有效降解剂 ，可降解 ER 阳性乳腺癌细胞系中的 ER。ARV-471 一端是泛素衔接酶 E3 配体 ，另一端是与靶蛋白 ER结合配体 ，两个配体之间通过 linker 相连 ，从而使 ARV-471 特异性低降解 ER。目前处于 II 期开发阶段 ，用于医治 ER+/HER2-、部门晚期或转移性乳腺癌患者。
PROTAC结构组成和热点产品简介
靶蛋白（POI）配体
POI配体衔接位点分歧 ，则降解成效和选择性城市存在很大差距。POI配体优先选择已有报路的拥有活性的抑造剂 ，通常先对抑造剂进行一些结构衍生优化 ，再作为POI配体。
靶向分歧靶蛋白举例
| POI | 原研 | 产品简介 |
| AR | Arvinas | ARV-110 是全球首个进入临床试验的口服生物可利用的 PRAOTC 幼分子药物 ，靶向 AR ，2019 年 5 月获得 FDA 急剧通路核准 ，在恩杂鲁胺抗性模型中 ，ARV-110 能显著抑造肿瘤成长 |
| ER | Arvinas | ARV-471 可能显著降低患者肿瘤组织中的 ER 表白水平 ，将ER水平降低62% ，最多降低靠近 90%。并且 ，ARV-471 对野生型 ER 和 ER 突变体均阐发出降解成效 |
| EGFR | C4 Therapeutics | CFT8919 是 EGFRL858R 的有效和选择性 BiDAC 降解剂 ，EGFRL858R 是超过三分之一突变型 EGFR 肺癌肿瘤的驱动突变 |
| IKZF1/3 | C4 Therapeutics | CFT7455 是一种靶向 IKZF1/3 的 MonoDAC 降解剂 ，可用于医治多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤等。2021 年 8 月 ，FDA 授予 CFT7455 医治多发性骨髓瘤孤儿药的称号 |
| IRAK4 | Kymera Therapeutics | KT-474 是一种有效的、高选择性的、口服生物可利用的 IRAK4 降解剂 ，可用于医治 IL-1R/TLR 驱动的免疫炎症性病症；适应症蕴含化脓性汗腺炎 ，特应性皮炎 ，类风湿性关节炎等 |
| BTK | Nurix Therapeutics | NX-2127 是一种口服的BTK降解剂 ，拥有免疫调节药物 (IMiD) 活性 ，目前在临床I期 ，用于既往医治失败的B细胞恶性肿瘤 |
E3 衔接酶配体
目前已经发现有 600 多种 E3 泛素衔接酶复合体 ，钻研较多的是VHL型和 CRBN型E3 泛素衔接酶复合体。
好比 ，各人熟悉的来那度胺就是cereblon (CRBN) 的配体 ，来那度胺与 CRBN 结应时会招募新的底物 ，使其结合在 CRBN-CRL4 上 ，导致其泛素化和蛋白酶体依赖的降解增长。来那度胺是由美国新基生物造药公司 (Celgene Corporation) 开发的抗肿瘤药物 ，2005 年被 FDA 核准用于医治骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes) ，2006 年被 FDA 核准用于医治多发性骨髓瘤 ，2013 年 6 月获 FDA 核准用于尺度疗法医治后复发或进展的套细胞淋巴瘤的医治。2019 年百时美施贵宝 (BMS) 以 740 亿元收购 Celgene；2020 年销售额为 121.5亿美元。目前在中国已获批用于医治多发性骨髓瘤。
PROTAC Linker
通过 linker 将靶蛋白配体和 E3 泛素衔接酶配体衔接起来 ，其中 linker 的结构和长度起着至关沉要的作用 ，由于 linker 能够影响总体 PROTAC 构象和结合方向以及三元复合物的形成。linker 的作用远不止单一地衔接两个分子实体。它直接影响 PROTAC 的活性 ，选择性和理化性质。所以 ，要对 E3 酶配体、linker 和靶蛋白结合进行不休的钻研和优化。目前针对PROTAC Linker 的钻研重要是萦绕烷基或聚乙二醇（PEG）链来确定最佳长度 ，建饰整体理化性质 ，以及优化一些结构（如杂环 ，炔基）。
PROTAC技术优势
1、扭转靶点的“不成成药性”（undruggable）
PROTAC 的作用分子机造是通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白 ，并非通过竞争结合以封关靶蛋白职能区而阐扬蛋白职能抑造作用 ，因而 PROTAC 对靶蛋白鉴别结合区不愿定非得是活性区 ，结合力也不愿定必须是高亲和力；这使得一些不足高亲和力幼分子结合的“不成成药性”靶蛋白造成“可成药性”。
2、高效性
传统幼分子抑造剂通过竞争结合靶蛋白活性职能域而抑造靶蛋白职能 ，所需幼分子的量往往较大；而 PROTAC 通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白以解除靶蛋白职能 ，故拥有可循环使用性、用量低和高效性的特点。
3、无免疫原性
与抗体药物相比 ，PROTAC 不会引发抗药抗体产生。
综上 ，PROTAC 已成为药物研发领域的新兴利器 ，在国内表备受科研单元及药企所追捧。
PROTAC技术挑战与瞻望
PROTAC 分子量比力大 ，成药性是其难点。同时 ，必要寻找更多可用的 E3 泛素衔接酶及其结合物。此表 ，还必要思考若何改善大规模出产规划 ，提高产率 ，从而降低成本。目前 PROTAC 分子的钻研进展还重要集中在可靶向的靶点上 ，靶向不成成药靶点的 PROTAC 分子未来也会被开发出来 ，阐扬出 PROTAC 技术真正的优势 ，从而为一些难治性疾病的索求带来全新的疗法。
JDB电子汇总了当前盛行的热点 POI 配体 ，分歧组织类型的E3ligase配体 ，并且成立了含数百种连匠辗视的 linker 库。此表 ，JDB电子成熟的推算机辅助药物设计技术平台 ，大大提高 PROTAC-POI 的设计合成质量。
参考文件
[1]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[2] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[3]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[4]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.
[5]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.
联系JDB电子：
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
有关新闻
