(2024年10月29日是第21个“世界银屑病日”。银屑病是目前最常见的自身免疫性疾病之一，被喻为“上帝纹身”，在人群的发病率约为2-3%。其发病原因及发病机造均尚未齐全了了，目前以为是遗传和环境成分共同作用导致。构建梦想的银屑病动物模型是银屑病发病机造和发展药物医治钻研的关键。当前利用于钻研的银屑病动物模型种类较多（自觉性、诱发性、异体移植和基因建饰型），各类模型都有各自的特点及局限性，但目前还不存在一种动物模型可能全面仿照银屑病产生、发展的过程。

银屑病及其机理钻研

银屑。≒soriasis)，俗称“牛皮癣”，是一种常见并易复发的慢性炎症性皮肤病，重要阐发为躯干、手脚的特点性红色丘疹、斑块及银白色鳞屑，部门患者可归并关节症状。银屑病的特点是免疫细胞浸润、表皮过度增殖和角质形成细胞分化异常。

银屑病拥有显着的地域差距，赤路地域发病率最低，向两极增长。对银屑病发病机造的深刻相识已经产生了越来越多的药物靶点和分子药物。其分子机理钻研批注患者体内免疫细胞过度开释促炎症因子（如IL-17等），先天及获得性免疫系统持久处于激活状态，从而引发多组织及器官的持续性危险，其中角质形成细胞、树突状细胞和T细胞表演了沉要角色。

银屑病发展的关键信号通路^[1]

从前十年中，在说明银屑病的分子发病机造方面的钻研已获得了沉猛进展。转录组学分析已宽泛用于鉴定与银屑病病理有关的差距表白基因 (DEG)。全基因组关联钻研 (GWAS) 已经确定了多种遗传变异和银屑病易感基因。只管此刻对赋予疾病易感性的基因相识越来越深刻，但对界说疾病分子特点的表白基因的调控网络还知之甚少。已经鉴定了几种在银屑病转录组中被激活或抑造的转录因子 (TF)。除了沉要的mRNA表白扭转表，银屑病的特点还在于特定的microRNA表白谱，与健康皮肤的表白谱分歧。此表，通过Meta分析 (Meta-analysis) 得到一致的候选基因参考列表，用于进一步钻研银屑病病理学和新的医治靶点。

银屑病是一种T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，目前尚无法齐全治愈，只能通过药膏、光疗、免疫抑造剂等疗法节造症状，不足梦想的动物模型是造约深刻钻研该病的沉要原因。目前，已经开发了多种转基因、敲除和沉组的银屑病模型。只管存在局限性，但这些模型已经证明皮肤中的角质形成细胞增生、血管增生和细胞介导的免疫亲昵有关。其中，将受累和未受累的银屑病皮肤移植到免疫缺点幼鼠身上的异种移植模型是唯一靠近整合该疾病的齐全遗传、免疫和表型变动的模型。

分歧模型比力^[1]

银屑病类型

银屑病能够分为寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病。每一种银屑病都有自身的状态特点，通过肉眼能够分辨出来。

? 寻常型银屑病最为常见，又分为点滴型、斑块型、屈侧银屑病等，典型的阐发为红斑、鳞屑性皮疹，刮去层层鳞屑，可见薄膜景象和点状出血。脓疱型银屑病，在红斑或正常皮肤上出现针尖大脓疱。
? 红皮病型银屑病，红斑面积超过体表表积90%以上，周身大面积脱屑，伴有发热等。
? 关节病型银屑病，有类风湿关节炎的阐发，可出现关节畸形等阐发。

红皮病型和脓疱型银屑病，时时由寻常型银屑病医治不当发展、加沉而来。银屑病患者受累皮肤的重要发现蕴含由于浅表血管扩张和表皮细胞周期扭转导致的血管充血。这种变动被以为与炎症过程中开释的各类炎性细胞因子有关，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、滋扰素-γ (IFN-γ) 和白细胞介素-17 (IL-17)。

成立银屑病动物模型

大无数动物疾病模型可分为：(i)自觉、(ii)转基因、(iii)诱导、(iv)阴性或 (v)孤儿，其中前三种最为丰硕。

自觉和转基因模型是仿照人类情况的遗传变异体。诱导模型的特点是通过手术或基因刷新或化学注射来创建。阴性模型重要用于钻研抗病机造，而孤儿模型是人类中没有相应疾病的动物。

银屑病幼鼠模型^[1]

自觉性银屑病动物模型

自觉产生银屑病样病变的幼鼠模型目前出缺皮脂 (asebia, ab/ab) 突变鼠、鱼鳞状皮肤 (ichthyosis, ic/ic) 突变鼠，无毛 (hairless, hr/hr) 突变鼠和“鳞片状皮肤” (flaky skin, fsn/fsn) 突变鼠等。

纯合子asebia (Scd1^ab/Scd1^ab) 鼠是第一个角化过度的模型。皮脂腺的失落是由 Scd1基因（编码硬脂酰辅酶 A 去鼓和酶）突变引起的。因而，成年Scd1^ab/Scd1^ab 鼠的皮肤变得鳞片状，表皮棘层肥厚，血管化增长，巨噬细胞和肥大细胞大量涌入。在增厚的表皮中，长毛囊以锐角延长到深层皮下组织。真皮变得过度成长，成纤维细胞密度更高。

自觉性慢性增生性皮炎突变 (Sharpin^cpdm/Sharpin^cpdm) 模型显示出多种银屑病特点。幼鼠皮肤变得红色和片状，血管扩张。此表，皮肤被嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞占据。这种表型能够使用皮质类固醇逆转，但不能通过环孢菌素A逆转。

诱发性银屑病动物模型

受限于模型成立难度和成本，直接诱发类模型使用最为宽泛。钻研批注重要是通过实现以下几方面而诱导动物产生银屑。

1）激活天然免疫系统，如涂抹Imiquimod (咪喹莫特，IMQ)激活TLR7/8信号通路；咪喹莫特 (5%) 诱导幼鼠模型：咪喹莫特为Toll样受体7/8激昂剂，能激活固有免疫系统导致中性粒细胞、γδ T细胞产生炎症因子等，诱导幼鼠出现银屑病样皮损;

2）激活职能失调T细胞反映，如免疫缺点幼鼠移植CD4+，CD8+，Th17细胞等；T细胞移植模型的成功讲了然体内调节性T细胞亚群的职能失调在银屑病发病机造中的沉要作用。

3）突破细胞因子平衡，直接将细胞因子注入幼鼠皮肤或耳廓，造成皮肤或耳廓出现银屑病样皮损，成立银屑病模型。常用的皮下注射细胞因子蕴含IL-6、IL-21、IL-12、IL-23等，可在短功夫内造就银屑病样皮损；

4）粉碎血管或皮肤神经职能，如过表白或抑造血管天生因子等。

异体移植银屑病动物模型

异体移植模型蕴含异种移植模型和同种分歧品系幼鼠间移植模型。后者重要是指给免疫缺点幼鼠静脉注射分歧品系幼鼠重要组织相容性复合体 (MHC) 不相容的免疫细胞进行免疫沉建。异种移植银屑病动物模型是将银屑病患者的皮损直接植入免疫缺点的幼鼠，使移植物维持或产生银屑病样表型。最常用到的幼鼠受体有裸鼠、SCID幼鼠和AGR129幼鼠。

异种移植模型的重要利益在于选取了人体起源的组织，最靠近人类疾病的免疫和遗传基础，在临床前钻研中，对于观察新药物的疗效、代谢、不良反映等均有很大优势。此类模型不仅能阐发出银屑病样表观扭转，并且能在较长功夫内较好地维持复杂的病理生理变动。其局限性在于只是复造银屑病的皮肤部门反映，不能反映银屑病的整体发病情况。

然而，构建这种模型必要较大量的供体组织，供体取材后必要立即进行移植以预防移植物缺血，对操作技术要求较高。另表，由于移植物的质量参差不齐和宿主幼鼠体内不足与银屑病患者类似的内环境（如不足银屑病有关细胞因子的高表白），也可能导致钻研了局出现误差，这些局限性均限度了异种移植模型在银屑病钻研中的宽泛利用。

基因建饰银屑病动物模型

银屑病发病过程中有大量细胞因子、黏附因子、转录因子以及其他炎性介质参加。如IL-6、TGF-α能够推进角质形成细胞增殖，IL-1、TNF-α、VEGF诱导血管天生并趋化体内炎症细胞。转基因或基因敲除技术为钻研这些因子的职能提供了高效的平台。

凭据基因工程技术的特点，银屑病幼鼠模型重要分为前提性基因敲除和先性子基因表白异常幼鼠模型。前者是在幼鼠成年以来，通过注射枸橼酸他莫昔芬特异性敲除角质形成细胞内的某些蛋白质而诱发银屑病，更靠近于人类银屑病的产生过程。后者是通过特异性细胞内基因敲除或插入技术，使幼鼠诞生时即有角质形成细胞内蛋白质表白增多或缺失，更靠近于先性子疾病的发病模式。

基因工程动物模型为在体钻研关键因子的职能提供了平台，揭示了部门因子在银屑病产生发展中的沉要作用。这些模型也可能成为钻研细胞因子或因子受体拮抗剂的工具，以利于临床药物筛选。然而，事实批注，单一因子的变动并不及以诱发齐全的银屑病病理过程。拥有银屑病表型的动物模型，亦不能真实仿照银屑病发病过程中细胞因子网络的相互作用。

成立银屑病动物模型的步骤^[2]

银屑病常见造模及医治步骤

构建梦想的银屑病动物模型是银屑病发病机造和发展药物医治钻研的关键，银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，属于多基因遗传性疾病，且受环境成分影响。拥有特点性红色丘疹、斑块及银白色鳞屑，固执难治，频仍复发，罹患平生等特点。咪喹莫特诱导银屑病是利用较多也较为成熟的一种步骤。咪喹莫特 (IMQ) 是Toll样受体 (TLR) 7/8的激昂剂，临床钻研了局批注该药可诱发人类银屑病。IMQ诱导的银屑病幼鼠模型再现了人类银屑病的典型临床症状及病理特点，是钻研银屑病可行的动物模型。

造模流程示意图

rhIL-23R-CHR/Fc 改善了咪喹莫特 (IMQ) 诱导的银屑病样模型中的皮肤炎症^[3]

JDB电子银屑病药效钻研及案例分享

由于银屑病自身病因以及发病机造的不确切，尚且没有和人类银屑病齐全吻合的动物模型，因而在多多类型的银屑病模型中，结合自己的钻研主张，适当的拔取模型类型极度沉要。

JDB电子非肿瘤药效平台仿照银屑病的建模模型种类有：幼鼠阴路上皮有丝割裂模型、幼鼠尾部鳞片模型、咪喹莫特诱导的背部皮肤银屑病模型（幼鼠/大鼠）和IL-23诱导幼鼠耳廓银屑病皮损样模型等。

01 咪喹莫特诱导的背部皮肤银屑病模型案例

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，与自身免疫职能错乱等多种诱因有关。银屑病会导致皮肤成分的扭转，目前普遍以为银屑病是一种免疫细胞及免疫有关细胞共同介导的炎症性皮肤病。

咪喹莫特 (Imiquimod, IMQ) 诱导的幼鼠模型是受到宽泛认可的银屑病类动物模型之一。IMQ是Toll样受体 (TLR) 7/8的配体。由于TLRs散布于巨噬细胞、单核细胞和浆细胞样树突细胞 (pDC) 上，因而IMQ可能强烈激活免疫系统。部门使用IMQ可诱导银屑病，可能较好地仿照人类银屑病样的皮损阐发，并肯定水平地存在与银屑病类似的固有免疫和获得性免疫错乱，可用于钻研银屑病潜在机造和评估新疗法。

02 IL-23诱导的幼鼠耳廓银屑病皮损样模型案例

IL-23 (白细胞介素-23) 是一种异源二聚体细胞因子，由p19亚基 (IL-23独有) 和p40亚基 (与IL-12共享) 通过二硫键衔接形成。IL-23/Th17通路是银屑病的重要致病通路。IL-23可能推进Th17细胞的分化，产生IL-17A、IL-17F及IL-22等细胞因子，从而导致角质形成细胞异常分化和炎症。其中，IL-23/IL-17A通路在银屑病中起着至关沉要的作用。

IL-23注射模型的优势在于使用单一细胞因子，并且这种细胞因子在银屑病中引发炎症的作用已得到证实。经皮内注射IL-23能够诱导幼鼠产生银屑病样皮肤病变，成立便捷且成本较低，被宽泛用于人类银屑病钻研。

JDB电子客户正极力将更多的新型疗法带给银屑病患者及其家庭，JDB电子将持续与他们并肩作战，建设更高效，更先进的钻研步骤。

参考文件：

[1]Katarzyna Bocheńska,  et al. Models in the Research Process of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2017 Nov 24;18(12):2514.  doi: 10.3390/ijms18122514.
[2] Michael P Sch?n, et al. Animal models of psoriasis-highlights and drawbacks. J Allergy Clin Immunol. 2021 Feb;147(2):439-455.  doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.034. 
[3] Yue Gao, et al. Human IL-23R Cytokine-Binding Homology Region-Fc Fusion Protein Ameliorates Psoriasis via the Decrease of Systemic Th17 and ILC3 Cell Responses. Int J Mol Sci. 2019 Aug 26;20(17):4170.  doi: 10.3390/ijms20174170.
[4]Johann E Gudjonsson, et al. Mouse models of psoriasis. J Invest Dermatol (IF: 8.55; Q1). 2007 Jun;127(6):1292-308.  doi: 10.1038/sj.jid.5700807. Epub 2007 Apr 12.

文末分享

国际银屑病协会结合会（IFPA）的官方网站颁布，2024年世界银屑病日的主题是“FAMILY家庭”，并呼吁公家意识到银屑病不仅会影响患者幼我，还会影响他们的家庭，银屑病患者及其家人都应该得到支持。

对此，IFPA通过今年推出的宣传资料，激励钻研和理解银屑病对银屑病患者家庭成员的影响，以便出台政策改善银屑病家庭的生涯质量。在今年的节日工具包中就蕴含了多个量表工具，用来评估患者和家庭成员的量化指标。

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