人类基因组中最大的蛋白酶基因群被称为组织激肽酶(KLKs)，其编码了一个由15个缜密相连的丝氨酸蛋白酶组成的家族
。KLKs是蛋白酶激活受体信号传导的调节器，一些激肽开释酶可能催化其他激肽开释酶的激活，因而蛋白酶的级联反映涉及到稳态职能的调节
。除了生理作用表，KLKs的异常表白和活性还与很多病理疾病有关，蕴含皮肤病、神经错乱和癌症
。在此情况下，KLKs作为生物象征被宽泛钻研
。除了作为临床象征的用处表，KLKs此刻被以为直接参加了多种癌症特点的形成，如化学抗性、细胞成长、侵袭、迁徙和肿瘤微环境的调节
。

KLK6是一种排泄丝氨酸蛋白酶，可能降解多种细胞表基质蛋白，属于组织激肽酶 (KLKs)家族
。只管KLK6是中枢神经系统中最丰硕的蛋白酶之一，但我们对其知之甚少
。

上世纪90年代中期，4个分歧的群体均分离出KLK6，人类基因组测序实现后，KLK6被正确的归类为kallikrein家族的一员
。在尔后的钻研中发现：

（1）、KLK6是乳腺癌和卵巢癌预后的一个沉要的生物标志物，在中枢神经系统和脑脊液中大量表白
。

（2）、与多发性硬化病变中活跃的炎性脱髓鞘区域亲昵有关
。KLK6在多种神经退行性疾病如多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森氏病中均有异常表白^[1]
。在使用KLK6抗体对多发性硬化幼鼠模型进行自动免疫的钻研显示，该疾病的产生显著延长，严沉性降低
。

（3）、恶性黑素瘤微环境中的角质形成细胞(而非原发性肿瘤细胞)产生大量KLK6，而后通过激活蛋白酶激活受体1 (PAR1)推进肿瘤迁徙和侵袭
。

（4）、在卵巢癌中，KLK6的过表白与生计率呈负有关，也被以为在肿瘤侵袭性中阐扬作用
。

（5）、在胃癌^[2]和胶质母细胞瘤^[3]中，KLK6已被证明有助于医治耐药性
。

（6）、在头颈部癌症中，KLK6被发现能够推进细胞增殖和上皮间充质转化(EMT)^[4]
。

固然KLK6抑造剂的钻研领域相对不蓬勃，但最近的钻研方向凸显了人们的兴致和必要进一步钻研的必要性
。

据我们所知，目前已有4种幼分子KLK6抑造剂存在，但由于汇报中没有针对有关蛋白酶活性的数据，所以这些化合物的选择性目前还不明显
。

KLK6和其他大无数KLK一样，拥有类似胰蛋白酶的活性，由S1口袋中的酸性Asp189(胰蛋白酶编号)节造，它决定了KLK6底物P1中碱性精氨酸或赖氨酸残基的偏好
。KLK6还含有Ser190，这是一种很难用中性P1抑造剂作为靶点的个性
。通常，含有ser190的蛋白酶抑造剂必要P1中存在强碱性残基进行结合，但由于分子固有的带电状态，这可能会导致不好的药理性质
。另表，由于Asp189和Ser190拥有的高度守旧的性质，使得其抑造剂的开发已被公以为拥有较高的难度
。而由于对选择性KLK6抑造剂的火急需要，我们起头进行对现有难题的挑战，并发现了KLK6的有效和有选择性抑造剂
。

开发抑造剂的一种常见步骤是利用天然肽抑造剂作为肇始点，利用组合或设计的突变，以有选择地向靶向KLK6转移
。然而，亚型选择性KLK6抑造剂的开发依然拥有挑战性
。

只管不休有报路称KLK6在分歧的病理中表演着沉要的角色，但它影响癌症和神经退行性疾病的分子机造尚不齐全明显
。而不足选择性和有效性的抑造剂已经减缓了这类钻研的进展，使其局限于蛋白寡言和过表白
。在文件^[5]中报路了第一类适合于钻研KLK6生物学的抑造剂
。该化合物是通过高通量筛选发现的，在组织kallikrein家族以及有关蛋白酶中拥有很强的选择性和强效性，并可能短暂的
；疜LK6的抑造剂
。

在silico仿照的辅助下，结构活性关系钻研越发详细的揭示了对效力、不变性和
；父春衔锇胨テ诘难细褚
。经过优化的幼分子抑造剂DKFZ-251对KLK6的选择性较其他KLKs好，并且在细胞试验中有靶向活性
。而DKFZ-633是一种基于抑造源的活性探针，可用于抑造内源性KLK6
。

有效的抑造剂必要在急剧反映和持久抑造之间获得适当的平衡
。而对KLK6抑造剂的火急需要推动着我们对其的深刻钻研，也进展可能找到更多有效并有选择性的KLK6抑造剂
。

参考文件：

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