21世纪将是手性药物发展的世纪——林国强院士

手性，顾名思义像左右手的性质一样，看似一样却无法镜像沉合，如图1所示。手性无处不在，可能是为了方便高效，也可能是化学反映的天然演化，统一类物质往往选取一种手性，如性命的燃料——糖，选取D构型；性命活动的承担者——蛋白质，偏差于右旋；性命遗传信息的载体——DNA，也同样选择了右旋。我们常说，结构决定职能，我们是否沉思，这玄妙的性命是否也是因不合称而高效有序运行。

图1 手性混合物三相图

生射中各类通路的机理论述与药物设计中时时提及钥锁学说，一把钥匙开一把锁，试问一把左手的掌纹锁有多大几率能用右手开启。因而，相当部门表消旋体药物中有一半是无效成分，甚至引发意想不到的副作用。起初人类对于手性并未赐与过多关注，分子式一样，结构式如同也一样，这能有什么差距？上质等匪α巳死嘁患嵌，利沙度胺也就是反映停事务的价值是惨痛的，尤其是那些事务中的个别，汗青的一粒沙，就是一座山。

既然手性如此沉要，出格是在关乎性命健康的医药行业，我们该若何把这两兄弟单独拎出来呢？要分辨，先找分歧吧，好家伙，这两兄弟可比通常的孪生兄弟还像，什么熔点、沸点、溶化度等统统一样，分离有效伎俩-1、-2、…-2333。好歹捉拿到旋光的差距，惋惜无法执行分离操作。

只有功夫深，铁杵磨成针，这不，别看手性化合物的溶化度一样，但还是有少部门能通过结晶的方式分离，这也引出了手性化合物的分类，这是后话了。

原来结晶并不仅仅是依赖于溶化度(当然，你要是给它无限功夫就当我没寺凡)，由于均相系统成核难题，系统能够维持一段功夫的过鼓和度，因而为优先结晶法(增长某一构型的晶种以优先析晶)进行分离而争取到操作空间。这种步骤仅合用于表消旋混合物，即由于同构型(如：R-R)分子间相互作用大于异构型(如：R-S)分子，同构型分子自组装形成晶体，此类约占表消旋体的5-10%。

还有一种是固溶体，同异构型间相互作用与同构型间相近，因占比低(＜5%)本篇文章先不扩大。我们沉点关注表消旋化合物，由于同构型分子间相互作用幼于异构型分子，同异构型逐一对应，填充晶格，组成晶体。这种通过单一的析晶操作无法实现分离，由于会一起析出。因而我们必要给他们造作分歧点，就像双胞胎，我们能够给他们穿分歧的衣服以分辨。同样，我们能够让他们与手性配体成盐，形成非对映异构体，这样他们的性质差距就大了，好比，溶化度就可能存在比力大的差距，方便我们分离。这是一种化学拆分方式，成本低，但仅合用于有成盐位点的化合物，同时手性配体、溶剂的筛选必要技巧与命运。当然，也有通过共晶拆分的步骤，能够克服成盐位点的限度，但难度更高。

超临界流体拆分(SFC)与通常液相类似，固定相由C18等换成了手性物质，也是利用流动相中的待拆分物与固定相的相互作用实现分离，这点又和化学拆分有类似之处。弊端是价值和通量，幼规模和早期阶段是不错的选择，等待通量的进一步提高，将大有作为。

回归到性命，既然性命体偏差于利用某一种构型，同样，也能够利用这种个性，消化一种而保留另一种。因而利用酶或者细胞进行拆分也是一条路路。

从源头抓起也是一个不错的思路，通过不合称合成或不合称催化，直接合成自己想要的构型，是比力前沿的方向，但获得的产品通常仍必要通过结晶、化学拆分等方式进一步提高纯度。这里单一介绍通过结晶纯化的热力学道理。我们通过不合称合成或不合称催化获得的产品是部门富集的，即ee值(对映体过量)>0。

若该手性物质为混合物，R、S构型在溶剂中溶化度一样，增长溶剂齐全溶化含量低的构型(当然，此时含量高的构型也溶化一部门)，固相即获得单一构型。通过上清液获得构型的溶化度，绘造三相图(R、S、溶剂的三元相图，下同)，如图2所示，可获得理论最佳的溶剂量及收率。若该手性物质为化合物，同样必要上清液获得各构型的溶化度，绘造三相图，获得理论最佳的溶剂量及收率，如图3所示，但必要分两种情况，1)当肇始样品ee值幼于共晶ee值，可使液相ee值提高到共晶ee值；2)当肇始样品ee值大于共晶ee值，可使固相ee值提高到100%。

图2 手性混合物三相图

图3 手性化合物三相图

性命的不合称性也造就了越来越多手性药物的出现，而手性拆分往往成为造药工艺开发中的限速步骤？⒏咝А⒊杀究煽氐氖中圆鸱旨际跷抟苫岽蠓岣咭┪锟⒌男，这必要每一个科研工作者的致力。

（撰稿：胡鸿炜； 编审：章中华）

参考文件：

J.Jaques, S.H.Wilen, A.Collet; Enantiomers Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, New York; 1981, 182.

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