生物天生拥有免疫职能，当细菌、病毒等侵入人体时，在免疫职能正常运作下，就算生病了也能治愈
；竦眯悦庖呷钡阕酆险鳎ˋIDS）是由人类免疫缺点病毒（HIV)所引起的传染病，hⅳ所攻击的正是人体免疫系统的中枢细胞—t4淋巴细胞，以至人体失落抵抗能力。艾滋病是一种无法治愈的疾病，确诊艾滋病，意味着要持久奋斗，因免疫系统遭逢HIV的覆灭性进攻，免疫职能遭到粉碎而逐日低下，若是得不到有效节造，最终可导致一系列机遇性习染和恶性肿瘤。在地球上，均匀每分钟都有一个孩子死于艾滋病，有超过1500万的儿童由于艾滋病而失去父母。中国艾滋病病毒习染人数在全球居第十四位，更以每年百分之四十的速度递增，防治艾滋病任沉路远，必要全社会共同致力。

Nef是一种HIV编码的辅助蛋白，通过下调重要的组织相容性I类表白来躲避被细胞毒性T淋巴细胞（CTL）杀死，从而加强了致病性，因而急必要一种能复原MHC-1的有效Nef抑造剂来推进免疫介导的HIV习染细胞的断根。钻研人员发此刻HIV习染的细胞中MHC-I的复原陪伴着CTL介导的习染细胞断根率的提高，与Nef的基因缺失相当。因而钻研人员提出CMA作为医治Nef的抑造性先导化合物，以加强免疫介导的HIV习染细胞的断根。

近日，颁发在《PANS》上的一篇文章描述了一种药物的发现，该药物能够援手免疫系统解除习染了HIV的难以杀死的细胞。HIV成立了无法治愈的悠久性习染，因而必要开发新的步骤来加强HIV习染细胞的断根率。HIV编码Nef，它能够下调习染细胞中MHC-1的表白，从而侵害细胞毒性T淋巴细胞的免疫介导断根。伴刀豆球蛋白A复原了MHC-1，并通过细胞毒性T淋巴细胞加强了HIV习染的原代细胞的断根率。伴刀球霉素A抵消了针对多种MHC-1同种异型的HIV进化枝中的Nef，批注其拥有宽泛的医治用处。

天然产品抑造剂的筛选

为了鉴定可能逆转HIV习染细胞中MHC-1下调的Nef抑造剂，钻研人员进行了高通量流式细胞术筛选。选择HLA-A2作为MHC-1的代表性等位基因，由于Nef强烈靶向HLA-A等位基因以进行下调，HLA-A2在分歧族裔中含量很高，并且拥有高亲和力单克隆抗体有针对HLA-A2的选择性抗体。筛选了20,000多种天然产品提取物，确定了37种在主筛选中为阳性，在计数器筛选中为阴性。

Plecomacrolides拥有分歧的Nef抑造作用和溶酶体中和能力

plecomacrolide医治有关的毒性可能是由其抑造V-ATPase引起的，V-ATPase抑造了很多细胞过程，蕴含溶酶体酸化。为了确定溶酶体pH的抑造是否可能导致表白Nef的细胞中MHC-1下调的逆转，钻研人员通过丈量比例荧光来丈量人类单核细胞衍生巨噬细胞的溶酶体pH内切葡聚糖。首先证实Baf A1齐全中和了溶酶体pH，而后在肯定浓度领域内测试了每种plecoacrolides。有趣的是，Nef的最有效抑造剂CMA不是V-ATPase的最有效抑造剂。相反，Baf C1（EC 50 = 7.3 nM）比CMA（EC 50 = 12.7 nM，P < 0.0001）更有效地中和溶酶体，而CMA 与Baf A1（EC 50 = 18.5 nM，P = 0.06）拥有可比性。

由于CD4 + T细胞不能有效地内切葡聚糖，所以用Lysotracker Red染料评估了这些细胞中的溶酶体中和作用，该染料可自由穿过细胞膜直至达到酸性隔室，并在那里质子化并保留。如通过流式细胞术和共聚焦显微镜，则EC 50为在原代CD4溶酶体中和通过CMA + T细胞显著抑造比EC 50更高Nef。综上这些了局批注，CMA在无毒且不会扭转溶酶体pH的浓度下抵消了CD4 + T细胞中的Nef 。

CMA与Nef的基因删除相比可提高CTL介导的HIV习染细胞的断根

钻研人员如果CMA能够解除Nef介导的HIV习染细胞免受HIV特异性CTL的
；，为了直接对此进行测试，进行了体表流式细胞术CTL杀伤测定。如先前观察到的习染了Nef缺失病毒的PLAP +原代细胞被CTL有效断根，相反CTL介导的被Nef病毒习染的细胞的断根均显著削减。然而，习染了Nef的病毒并用0.5 nM CMA处置的细胞复原了HLA-A2的表白，并且PLAP +子集被CTL有效解除。CMA对杀死HIV习染的细胞的CTL的作用与Nef的基因缺失是无法分辨的，由于习染Nef的病毒的细胞断根率没有增长。沉要的是，当未来自不足HLA-A2的供体的靶细胞与CTL共造就时，无论PLAP +靶细胞是否用CMA进行了处置都没有削减，验证了CTL的特异性并证明CMA仅在Nef和特异性抗HIV CTL反映同时存在时才加强HIV习染细胞的断根率。对于两个测试的CTL克隆，Nef依赖性CMA处置细胞的杀伤率在统计学上均拥有统计学意思（P < 0.0001）。这些观察了局证实，低剂量CMA处置表白Nef的细胞可复原HLA-A2，该蛋白正确加载了HIV衍生肽，能够成功地呈递给CTL而不会侵害对CTL衍生的裂解信号的响应性。

CMA逆转了原代细胞中Nef介导的HLA-B的下调

钻研人员试图确定CMA是否会复原HIV习染细胞中的HLA-B表白，HLA-B同种异型的序列差距将其分类为HLA-Bw4和HLA-Bw6血清型，每种血清型都能够用单克隆抗体检测，但是这些抗体与某些HLA-A（Bw4）和HLA-C（Bw6）同种异型拥有交叉反映。先前钻研人员确定了一个供体，该供体对Bw4（B * 51：01）和Bw6（B * 07：02）是杂合的，并且与HLA-C的交叉反映性极幼，这使钻研人员靠得住地丈量两个HLA-B等位基因的表白。观察到在习染了ΔGPE的细胞中，HLA-B * 51：01和HLA-B * 07：02均显著下调， Nef和CMA对该供体中两个HLA-B等位基因的影响与一系列供体中HLA-A * 02的影响类似。因而得出结论，CMA能够有效抵消Nef介导的原代CD4 + T细胞中HLA-A和HLA-B同种异型的下调。

了局与会商

总而言之，与Nef的基因缺失相比，在HIV习染的细胞中复原细胞表表MHC-1能够提高CTL的断根率，从而证实了复原的MHC-1拥有呈递病毒抗原的职能。此表，发现CMA在HIV习染的细胞中还原了MHC-1的多种同种异型，并且CMA处置加强了nef等位基因和MHC-1等位基因的所有组合的抗原呈递，这些了局批注通过这种机造抑造Nef可能拥有宽泛的临床实用性。

此项钻研仍有一些局限性必要进一步索求，CMA复原了HIV习染的原代T淋巴细胞中多种MHC-1同种异型的表白，但仅对单一MHC-1同种异型确认了CTL杀伤，可能必要进一步降低毒性和对CTL的负面影响或加强活性的化学建饰以用于临床。此表，还必要使用动物模型进行其他钻研，以确定CMA在体内的毒性和功效。数据批注，CMA有效地加强了CTL介导的断根作用，因而目前仅限于自动习染的原代T细胞，并且可能无法转化为体内沉新活化的静止细胞的断根作用。

总之CMA能够有效地复原免疫介导的HIV习染细胞的断根，这种步骤有可能在分歧的免疫环境中宽泛加强抗HIV免疫力。因而，钻研人员建议将CMA作为进一步发展为Nef的医治抑造剂的先导化合物，这是目前通过解除残留病毒库来医治HIV的一项沉要行动。JDB电子在艾滋病的药物钻研方面堆集了多年的经验，艾滋病药物的药代动力学和安全性评价等方面的技术已经极度成熟，JDB电子会持续关注此项钻研进展，望艾滋病药物能够早日问世，造福全人类。