G蛋白偶联受体（GPCRs）是钻研最多的药物靶点，重要是由于它们大量参加了人类的病理生理及药理活动。凭据对所有GPCR药物在临床试验中的最新分析，我们发现有475种药物（约占FDA核准药物的34％）作用在108个怪异的GPCRs靶点上。目前临床试验中约有321种药物，其中20％是作用于尚未有核准上市药物的66种潜在新型GPCR靶标，其中生物药、变构调节剂和左袒激昂剂的数量有所增长。GPCR调节剂的重要适应症为糖尿病、肥胖和阿尔茨海默病，还有几种中枢神经系统疾病。

目前大无数药物靶标是以下五个蛋白质家族成员：G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通路、激酶、核激素受体和蛋白酶。GPCRs作为药理学靶点持久以来一向是科学家的钻研对象，由于它们调节很多分歧的生理过程并且在细胞表表有可阐扬药效作用的位点。靶向GPCRs的药物也占医治药物全球市场份额的约27％，2011-2015年的总销售额约为8900亿美元。
 
通过度析CenterWatch的临床试验药物数据库（2017年7月提取的数据），并与公开起源的数据进行交叉参考，我们可能确定已核准的靶向GPCRs的药物有475种。这占所有FDA核准药物的约34％，与以前报路的GPCR靶向药物数量占比类似（27-33％）。GPCR药物研发进展迅速，在从前5年中，美国FDA已经核准了69种新的GPCR靶向药物（其中2014年以来核准的药物见表1）。最近核准的GPCR靶向药物是abaloparatide，是一种甲状旁腺激素（PTH1）受体激昂剂，用于医治绝经后妇女骨质疏松症的。目前在临床试验中的药物数量为321个，其中60个（占19％）试验药物以目前尚未有药物获批的潜在新型GPCR为靶标。
 

近年获批GPCRs药物简述

Droxidopa（屈昔多巴）是去甲肾上腺素的前体化合物，该药最初是由日本住友造药开发，1989年后在日本和亚洲其他地域获批，用于医治神经原性直立性低血压、透析有关的低血压。国内方面，沉庆圣华曦药业股份有限公司的屈昔多巴胶囊（商品名：善为）在2012年获批上市。

Dulaglutide（度拉糖肽）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激昂剂，能激活细胞表表GLP-1受体，通度日化G蛋白阐扬腺苷环化酶活性，用于医治成人2型糖尿病。由礼来（Lilly）研发，于2014年9月18日获得美国FDA核准上市，该药2016年销售额达到了9.25亿美元。目前国内对于GLP-1受体激昂剂的研发重要集中在艾塞那肽仿造和改进，其中上海仁会生物造药股份有限公司的贝那鲁肽注射液（商品名：谊生泰）已在2016年12月获批上市。
　 
Hydrocodonebitartrate（酒石酸氢可酮）是菲类衍生物，属于阿片类镇痛药，氢可酮重要以酒石酸盐大局用于复方造剂，用以缓解刺激性咳嗽。2012年，美国处方药销售额第一名就是氢可酮与对乙酰氨基酚的复方造剂。但氢可酮和其它阿片类镇痛剂一样容易受到滥用，目前FDA已高度器沉这个问题，近几个月也出了不少政策。
 
Naloxegol（纳洛塞醇）是全球首个逐日一次的口服表周作用μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），用于医治成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片类药物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研发，于2014年9月16日获美国FDA核准上市。阿斯利康和第一三共归并销售总额在2015年和2016年别离为3900万美元和1.25亿美元，可见这个适应症远景还挺好。
 
Netupitant（奈妥吡坦）现实上是以复方药核准上市的，是一种由奈妥吡坦和帕洛诺司琼（Palonosetron）两款药物组成的固定剂量胶囊复方药物，商品名为Akynzeo，2014年10月10日美国FDA核准上市，用于医治癌症化疗患者的恶心及呕吐。目前国内先声药业、科伦药业、恒瑞医药和正大天晴等驰名药企都有申报，可见各人一致看好这个项目。
 
Olodaterol（奥达特罗）是一种长效的 β2 肾上腺受体（ADRB2）激昂剂（LABA）。该药持久每天一次用于日常维持慢性阻塞性肺。–OPD）患者的气流阻塞性支气管扩张，蕴含慢性支气管炎和肺气肿患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研发，于2014年7月31日获得美国FDA核准上市。值妥贴心的是该药附有黑框忠告，会增长哮喘类疾病致死几率，也不合用于急性支气管痉挛的垂危接济。
 
Suvorexant（舒沃雷生）是首个食欲素受体拮抗剂，通过食欲素受体的拮抗机造，在医治失眠方面阐扬其医治作用，合用于以难以入睡和/或维持睡眠为特点的失眠的医治。该药由默沙东（MerckSharp & Dohme，MSD）研发，于2014年8月13日获美国FDA核准上市。由于市场远景并不被看好，目前国内只有汉中东阳光药物研发有限公司一家申报，申报中文名为苏沃雷生。
 
Tasimelteon（他司美琼）是褪黑激素MT1和MT2受体激昂剂，褪黑素受体被以为与人体昼夜节律的节造有关，是FDA第一个核准的用于医治非24幼时醒觉错乱（N24HSWD）的药物。该药最初由百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）开发，之后由Vanda研发，于2014年1月31日获美国FDA核准上市，2016年销售额为7167万美元，目前国内暂无申报。

Vorapaxar（沃拉帕沙）是一种新型蛋白酶激活受体-1（PAR-1）拮抗剂，可抑造血幼板荟萃，用于削减有心梗（MI）或表周动脉病变（PAD）病史的患者产生心血管血栓事务的风险。该药由先灵葆雅（ScheringPlough）公司研发，后与默沙东（MerckSharp &Dohm）公司结合研发，作为首个PAR-1拮抗剂于2014年5月8日由美国FDA核准上市。目前国内有江苏万国、成都百裕和漯河华威等公司申报。
 
Aripiprazolelauroxil（阿立哌唑十二烷酸酯）是一种长效非典型抗心灵病药物，是阿立哌唑的前药，在体内经酶介导催化水解形成N-羟甲基阿立哌唑，随后水解成阿立哌唑，通过部门激活5-HT1A/DRD2受体和拮抗5-HT2A受体，来医治成人心灵割裂症。该药由爱尔兰的Alkermes公司研发，并于2015年10月5日获美国FDA核准上市，国内尚未见企业申报。
 
Brexpiprazole（依匹哌唑）是一种5-HT/DA活动调节剂，可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素α受体，拥有5-HT1A受体及D2受体部门激昂剂作用，合用于医治心灵割裂症的成年患者，并且结合抗抑郁药，辅助医治成年沉度抑郁症患者。该药最初由大冢造药发现，并由大冢和灵北结合开发，于2015年7月10日获得了美国FDA核准上市，目前国内只有北京康立生医药申报该项目。
 
Cangrelor（坎格雷洛）是一种血幼板P2Y12抑造剂，用于预防成人患者在经皮冠状动脉染指医治（PCI）过程中因凝血造成的冠状动脉梗塞。该药由Medicines公司申报，于2015年6月22日获得美国FDA核准上市，2015年销售额只有260万美元，可谓惨淡啊。目前国内除了原研公司与合作CRO精鼎以1.1类申报以表，只有江苏奥赛康药业申报了该药？赡茏魑⑸淇寡ㄒ┪，出血风险较高，导致各人周到不及。
 
Cariprazine（卡利拉嗪）是一种强效的多巴胺D3/D2受体部门激昂剂，用于医治心灵割裂症患者和双相Ⅰ型阻碍有关的躁狂或混合产生患者。该药最初由匈牙利的GedeonRichter造药公司研发，GedeonRichter在2012年把该药的美国和加拿大开发权让渡给丛林尝试室（ForestLaboratories），于2015年9月17日获美国FDA核准上市，此刻通过收购则属于艾尔建（Allergan）公司。目前国内尚无申报。
 
Eluxadoline（艾沙度林）拥有混合阿片受体活性，蕴含μ-阿片受体（MOR1）激昂剂，δ-阿片受体（DOR1）拮抗剂和κ-阿片受体（KOR1）激昂剂，用于医治腹泻症状为主的肠易激综合征（IBS-D）。该药最初由JanssenCilag和Furiexpharma公司研发，于2015年5月27日获美国FDA核准上市，通过收购，此刻属于艾尔建（Allergan）公司。2016年销售额为9330万美元。目前国内尚无申报。
 
Flibanserin（氟班色林）是一种5羟色胺（5-HT1A）受体激昂剂和5-羟色胺（5-HT2A）受体/多巴胺（DRD4）受体拮抗剂，用于医治绝经前女性的性欲阻碍（HSDD）。该药最初由勃林格殷格翰公司研发，在美国FDA回绝了它的上市申请后，勃林格殷格翰公司终止了此项钻研，并转给了Sprout造药公司。后于2015年8月18日获得美国FDA的上市核准，成为FDA史上核准的首个医治女性性欲阻碍（HSDD）的药物，号称“女性伟哥”。不外目前销量欠安，国内也没有公司申报。
 
Parathyroidhormon（甲状旁腺素）是沉组甲状旁腺激素，能增长肾幼管钙沉吸收、肠路钙吸收和骨转化，从而提高血钙浓度，用于辅助调节钙和维生素D，以医治甲状旁腺职能减退患者低钙血症。该药由NPS造药（被Shire收购）研发，2015年1月23日获得美国FDA核准上市。2015年销售额为2100万美元。目前国内尚无申报。
 
Rolapitant（罗拉匹坦）是一种选择性高亲和性P物质或神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，用于医治化疗引起的恶心呕吐。该药由Tesaro造药公司研发，于2015年9月1日获得美国FDA核准上市。2015年江苏恒瑞医药与美国Tesaro公司达成和谈，引进Tesaro公司Rolapitant，恒瑞将被授权掌管该药在中国的临床开发、注册和出产、销售。恒瑞预计借助公司壮大的肿瘤渠路，该药在中国市场的年销售峰值有望达到10亿元。
 
Selexipag（赛乐西帕）是一种前列环素受体（IP受体）激昂剂，拥有血管舒张的职能，用于医治烦脉高血压。该药最初由日本新药株式会社研发，后授权给爱可泰隆共同合作开发，于2015年12月21日获美国FDA核准上市，并同时被授予孤儿药资格。该药销售额预计2020年将达到12.68亿美元。目前国内尚无申报。
 
Sonidegib（索尼地吉）是一种SMO 受体拮抗剂，抑造活跃在基虚实胞癌的Hedgehog细胞信号通路而产生成效，用于医治无法手术和放疗的部门晚期基虚实胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药由诺华造药研发，于2015年7月24日获美国FDA核准上市。2015年销售额为2500万美元，预期销售峰值达8亿美元。目前国内尚无申报。
 
Lixisenatide（利司那肽）是一种胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激昂剂，能加强胰岛素的排泄并抑造胰高血糖素的排泄，阐扬降糖作用，用于医治成人2型糖尿病。该药由Zealand和赛诺菲（Sanofi）共同研发，于2016年7月27日获得美国FDA核准上市，为全球第5个获批的GLP-1受体激昂剂。2016年销售额为3663万美元。目前国内只有原研公司赛诺菲申报该药。
 
Pimavanserin（匹莫范色林）是一种5-羟色胺（5-HT2A）受体反向激昂剂，用于医治出现幻觉或妄想症等心灵疾病的帕金森症患者。该药由阿卡迪亚公司（Acadia）研发，于2016年4月29日获美国FDA核准上市。EvaluatePharma预计其在2020年的销售额将达到8.41亿美元。目前国内尚无申报。
 
Abaloparatide是一种甲状旁腺激素有关蛋白（PTHrP）类似物，能与甲状旁腺受体1结合，从而起到调节代谢，推进骨骼形成的作用，用于医治用于患有骨质疏松症风险的绝经后女性。该药最初由Ipsen研发，后授权给RadiusHealth，于2017年4月28日获美国FDA核准上市，是近15年来FDA核准的首个成骨类合成代谢药物。
 
Etelcalcetide（维拉卡肽）是一种钙敏感触体（CASR）激昂剂，通过结合和活化钙敏感触体降低PTH排泄，用于医治慢性肾病成人患者做血液透析医治的继发性甲状旁腺职能亢进。该药由安进（Amgen）研发，于2017年2月7日获得美国FDA核准上市，是12年来首个获批用于医治透析患者继发性甲状旁腺职能亢进的药物。该药也呈此刻EvaluatePharma的“净现值最高的待审批药物TOP5”榜单，是否值得这份等待，我们看它的未来市场阐发吧。
 
Naldemedine是一种表周作用的?-阿片受体拮抗剂，为纳曲酮类似物。它能与Mu阿片受体、Delta阿片受体、以及Kappa阿片受体结合，在胃肠路中起到拮抗的作用，用于医治慢性非癌性疼痛患者中阿片类药物引起的便秘。该药由盐野义公司研发，于2017年3月23日获美国FDA核准上市。不外由于该药属于美国《物质管造法案》附录ii管造物质，所以未来销售额还待观察。
 

瞻望GPCRs靶点药物

随着对GPCR结构生物学、药理学和药物模型越发深刻的钻研，大量新药靶点的发现，GPCR药物研发将持续新的征程。固然目前临床试验中很多GPCR靶向药物可能不会最终获得监管机构的核准，但GPCR蛋白家族的成药性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿尔茨海默病和心灵病等疾病中的沉要作用，将为这一领域持续的药物研发工作提供壮大的动力。
 
参考文件：
1、AlexanderS. Hauser,  Misty M. Attwood,    Mathias Rask-Andersen,   Helgi B. Schi?th & David E. Gloriam.Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. NatureReviews Drug Discovery (2017)
2、药渡数据
3、FDA网站
4、CFDA网站
5、CDE网站