豁免出处

体内生物等效性BE的钻研是证明造剂之间医治等效性的一种伎俩
，重要通过丈量血药浓度来判断药效是否等效。BCS的概想在提出之前
，申请者通常是很难有一个科学的理论作为凭据向有关的监管部门提出豁免BE
；今年来
，随着BCS概想的不休提出和不休论证
，越来越多的监管机构起头思考并接受基于BCS的生物等效性豁免
，如FDA、EMEA、WHO。
 
BCS全称为biopharmaceutics classification systm
，国内通常译为“生物药剂学分类系统”
，是凭据药物在水中的溶化度和肠壁渗入能力对药物进行科学分类的尺度。对于口服固体速释造剂而言
，原料药的溶化性、渗入性和造剂的溶出度对这3个方面根基决定了药物在体内的吸收速度和水平：BCS I：高溶化性 & 高渗入性
；BCS II：低溶化性 & 高渗入性
；BCS III：高溶化性 & 低渗入性
；BCS IV：低溶化性 & 低渗入性。
 
若是体表钻研能充分证明体内机能无差距
，那么可豁免体内生物等效性的钻研。对于BCS I类药物而言
，如忽略造剂中辅料的影响
，通？擅馊ヌ迥谏锏刃宰暄
；BCSIII类药物在体内吸收的限速步骤是药物的吸收
，如药物在体内能迅速开释
，并能在达到药物吸收部位时达到鼓和浓度
，则能够忽略分歧造剂开释速度的差距。因而
，目前寄但愿更多于BCS I和BCS III药物的豁免。

西咪替丁根基介绍

西咪替丁属于组胺H2受体拮抗剂
，持久用于医治十二指肠溃疡、胃溃疡及卓-艾综合征。西咪替丁于1971年被发现
，1977年起头被贸易化使用
，原研公司为GSK(但2002年均撤市)
，已有较长的使用汗青。

BCS分类：在pH1-8的介质中(37度)
，西咪替丁的溶化度均能达到6mg/ml
；市售最大规格为0.8g (CFDA核准的最大规格为0.2g)
，即约用133ml水即能将其溶化(幼于250ml)
，所以西咪替丁归属为拥有高溶化性
；通过对健康受试者测试
，西咪替丁在体内的绝对生物利用度约为60%(低于85%)
，故将其归属为低渗入性。凭据BCS分类概想
，西咪替丁属于BCS III类药物。

安全性：西咪替丁属于医治窗宽的药物
，健康成年人肾职能正常时半衰期(t1/2)约为2幼时。关于西咪替丁的副作用比力少
，被报路的有腹泻、皮疹、头昏目眩、委顿、便秘、肌心痛等
，这些景象通常都比力轻微、产生功夫也比力短。总的来说
，险些没有什么副作用引起沉大临床事务。西咪替丁的血药浓度可通过反相HPLC有效检测。

自研与原研在体内表的差距

西咪替丁片的原研公司为GSK
，1977年获得FDA核准的NDA
，商品名为TAGAMET?
，核准规格为200mg、300mg、400mg、800mg
；同时还获得盐酸西咪替丁注射剂的NDA
，活性成分为盐酸西咪替丁
，核准规格为300mg/2ml。
 
规划设计：在自研处方中
，在维吃飕沉不变(1000mg)的情况下
，通过调整处方中尤特奇Eudragit(缓释资料)与葡萄糖的比例来刻意造成体表溶出曲线的巨大差距
，最终与原研造剂产品进行体内PK比力。
 
自研处方与原研的体表行为
以西咪替丁片400mg为例
，每片中含有西咪替丁400mg。体表溶出曲线的差距重要通过尤特奇Eudragit RS PO节造
；三个别表溶出有显著差距的制品最终在健康受试者体内进行相对生物利用度的钻研。
自研产品均选取直压工艺
，所有的原辅料经过筛后混合后选取单冲压片机压造。各项检测指标如片沉差距、硬度、含量均匀度均切合现行的药典要求。
 
溶出前提：①0.01N HCl介质
，pH约为2.0
；②pH 4.5的磷酸盐缓冲液
；③不含酶的人为肠液(药典配造步骤)
，pH约为6.8
；④FaSSIF(空腹状态下仿照肠液)
，pH约为6.5
，其中
，第一、二、三种介质的选择是凭据BCS豁免指南指定介质来的
，第四种介质FaSSIF仿照液是基于胆盐的思考而额表增长的。溶出介质500ml
，桨法75rpm。将自研的三个造剂与原研造剂Tagamet-400mg别离在这四种介质进行溶出速度测试
，别离测定它们在分歧pH前提下的溶出曲线
；同时
，通过溶出曲线凸起自研三个造剂的体表差距。最终均将其与原研数据比力并推算差距因子f1和类似因子f2。
 
从上述曲线中可看出：
原研造剂在上述四种介质中15min溶出均低于85%
，30min则高于85%
；
三个处方和原研造剂别离在四种分歧pH介质中出现的溶出曲线是类似的
，注明在它们在胃肠路的上段的环境中拥有类似的溶出趋向
；
7.5% Eudragit(处方1)在四种介质中30min内溶出达到85%
，差距因子f1均切合类似性要求(＜15)
，但类似因子f2有的介质切合要求
，有的介质不切合要求(≥50)
，因而
，从体表溶出曲线上看
，处方1与原研处于类似的边缘
；
15% Eudragit(处方2)在四种介质中在120min处溶出才靠近85%
，而26% Eudragit(处方3)在360min处溶出才靠近80%
；
处方2和处方3与原研造剂对比的f1和f2均不满足类似性的要求
，且均是在30min后溶出才达到85%。

因而
，从体表溶出上看
，似乎处方1勉强能与原研类似
，处方2和处方3则不能称与原研类似。

 
自研处方与原研的体在行为

规划设计：征集12个健康的自愿者(其中2个为候补)选取单剂量给药、5种方式的Williams设计步骤。自愿者样本数量是凭据文件报路数据而后在PS网站(PS：Power and Sample Size )中推算而来的
，均匀春秋21.7岁 (20 - 24岁)
，均匀体沉59.5kg (52.5 - 67.5kg)。所有自愿者在空腹过夜后(不超过10幼时)初次给药
，或者服用400mg的片剂、或者被注射300mg/2ml的原研注射剂。服用片剂的自愿者在服药后服用一玻璃杯水(约250ml)
，四幼时后服用尺度餐。服用片剂的自愿者
，在0min(服药前)、30min、60min、75min、90min、105min、120min、150min、180min、210min、240min、360min、480min、600min和720min处罚别网络血液5ml
；而对于处方2和处方3的造剂
，还需在960min和1444min处网络血液。注射剂自愿者注射药物后在0min(服药前)、10min、20min、30min、45min、60min、75min、90min、120min、150min、180min、210min、240min、360min和480min处罚别网络血液。试验切合《赫尔辛基宣言》要求。
 
借助软件
，通过血药浓度评估以下PK参数：
AUC12：0到12幼时血药浓度-功夫曲线下的面积
；
AUCo (ug h/ml)：0到无限大功夫血药浓度-功夫曲线下的面积
；
F (%)：绝对生物利用度
；
Cmax (ug/ml)：血药最大浓度
；
MRT (h)：mean residence time
，均匀滞留功夫。
 
试验了局
下图为别离为通过服用片剂(左图)和注射注射剂自愿者(右图)的血药浓度-功夫的曲线图：
 
从上图左图中可看出
，所有片剂处方在口服12幼时的吸收情况即可反映药物在体内的整个吸收情况
，固然处方2和处方3还有取样点960min (16h)和1440min (24h)
，但12幼时后的血药浓怀抱均太低
，低于色谱前提的检测下限。因而可忽略。从左图还可发现
，处方3 (26% Eudragit)有三峰景象
，而已有报路称西咪替丁吸收会有双峰或多峰
；但处方3的Cmax显著慢于其它处方
，吸收曲线与其它处方有较大差距。
 
通过IVIVC分析发现
，除了处方3 (26% Eudragit)表
，其它处方均阐发为药物渗入性是体内吸的限度成分
；而处方3出现的是线性关系(R2=0.9685)
，见下图：
因而
，本案例可间接注明
，只有当西咪替丁体表溶出120min内未达到85%
，才会影响到体内的吸收速度
，即西咪替丁120min内体表溶出达到85%则不会影响到体内吸收。

推算机仿照分析

Yasuhiro Tsume and Gordon L. Amidon在2010年借助Gastroplus仿照分析了部门药物的体表溶出与体内吸收的情况
，下图为西咪替丁的仿照了局：
作者重要调查溶出达到85%时所需的溶出功夫。上图的每个数据是基于24个虚构试验的均匀值而获得的(即如果受试者24例)
，其中
，玄色框框暗示预测拥有生物等效性
，红色则暗示体内不等效。通过仿照可发现
，药物体表溶出60min内达到85%
，体内根基上是等效的
；而在空腹时
，胃排空功夫通常为15-60min。
 
下图为仿照西咪替丁体表溶出在15min达到85%时体内药物吸收情况
，其中
，红色线条代表体表药物开释量-功夫的曲线
；蓝色线条代表体内药物吸收量-功夫的曲线。
上图中
，可显著看出当西咪替丁体表溶出度在不到1幼时即达到平台期
，其体内吸收仍需3~4幼时才齐全吸收完
，因而
，限度西咪替丁体内吸收的关键成分为其较差的渗入性
，而非体表的溶出速度。

幼结

如果药物中的辅料既不会影响胃肠路上段的蠕动
，也不会影响活性成分的体内吸收
，且药物在所有生理pH前提下均具能急剧溶出
，那么
，这些BCS III药物在体内拥有类似的行为。事实上
，目前已有多个BCS III类药物被报路其体表溶出不一致但体内一致
，因而它们被推荐为豁免药物的候选者
，但似乎很少有钻研能直接证明当药物溶出多慢时才会影响到这些III类药物的吸收
，而非仅仅局限于“15min内达到85%」剽个“极急剧溶出”前提。
 
本钻研所用的辅料均为FDA核准的辅料及对应的用量(IID中可查问)
，通过表在前提造作西咪替丁体表极急剧溶出(处方1)和体表缓慢溶出(处方3)证了然西咪替丁在体表溶出120min未达到85%(处方2的限)才会影响体内吸收。因而
，若不思考辅料的影响
，西咪替丁速释造剂获得豁免的可能性极度大
；我们只必要的辅料的选择上多加幼心。
国虚实况
2017年07月21日
，CFDA颁布的仿造药参比造剂目录(第八批)公告指出
，西咪替丁片的参比造剂如下：
CFDA网站显示
，共有388个西咪替丁单方面片剂产品和213个西咪替丁单方面胶囊产品获得CFDA的核准。凭据药智数据统计
，目前有10条参比造剂登记信息
，涉及企业7家
，均为单方面片剂
，具体见下表：
重要参考资料：
1.Feasibility of Biowaiver Extension to Biopharmaceutics Classification System Class III Drug Products Cimetidine
2.The Biowaiver Extension for BCS Class III Drugs: The Effect of Dissolution Rate on the Bioequivalence of BCS ClassIII Immediate-Release Drugs Predicted by Computer Simulation
3.Clinical pharmacokinetics of cimetidine
4.FDA、WHO和EMA关于基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免领导准则的比力
5.人体生物等效性试验豁免领导准则