近期颁发在NEJM的文章，具体介绍了PD-1/PD-L1 通路的分子结构及其调节T细胞职能的机造。

法式性殒命受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1 /CD279）是沉要的免疫查抄点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑造T细胞的活化及细胞因子的产生，在维持机体的表周耐受上阐扬至关沉要的作用。利用抗PD-1／PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

为预防过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反映和自身免疫性疾病，人体进化出免疫查抄点（immune checkpoint）机造来节造免疫反映的强度和持续功夫，最大限度地削减免疫应答对健康组织的侵害。

抑造免疫查抄点活性，达到抗肿瘤的作用

免疫查抄点本是人体免疫系统中起；ぷ饔玫姆肿，起类似刹车的作用，预防T 细胞过度激活导致的炎症危险等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一个性，通过过度表白免疫查抄点分子，抑造人体免疫系统反映，逃脱人体免疫监督与杀伤，从而推进肿瘤细胞的成长。目前钻研和利用最宽泛的免疫查抄点抑造剂蕴含CTLA-4、PD-1 以及其配体PD-L1 的抑造剂。免疫查抄点抑造剂医治通过抑造免疫查抄点活性，开释肿瘤微环境中的免疫刹车，沉新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。

T细胞的齐全活化依附“双信号”系统调控：第一信号来自其TCR（T细胞受体）与MHC（重要组织相容性复合体）的特异性结合，即T细胞匹敌原鉴别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表白的协同刺激分子与T细胞表表的相应受体或配体相互作用介导的信号，如CD28/B7是沉要的正性共刺激分子。此表为保障T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞的负性共刺激分子，重要有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。肿瘤细胞入侵后，会利用这一抑造性的通路来压造T细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。而目前临床上钻研和利用最宽泛但免疫查抄点抑造剂蕴含CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗，通过抑造免疫查抄点活性，开释肿瘤微环境中的免疫刹车，沉新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用。

图1. T细胞表表的重要刺激性和抑造性受体

PD-1和PD-L1／2的表白

PD-1是一个诱导表白的蛋白，即T细胞在未被激活的时辰是险些没有PD-1的表白的，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表白。除了在活化成熟的T细胞上有表白，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4—CD8—）T细胞、活化的NK细胞、单核细胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表白。

PD-1的配体蕴含PD-L1和PD-L2，两者阐发为分歧的表白模式。PD-L1组成性的低表白于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因子如I型和II型滋扰素、TNF-α和VEGF等均能够诱导PD-L1的表白。PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表白。

PD-1的结构及其介导的抑造性信号

PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞有关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖蛋白，它的结构（图2）重要蕴含胞表免疫球蛋白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有2个独立的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基参加组成一个免疫受体酪氨酸抑造基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），碳端酪氨酸残基则参加组成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。PD-1与PD-L1在激活的T细胞结合后，促使PD-1 的ITSM结构域中的酪氨酸产生磷酸化，进而引起下游蛋白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑造下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑造T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，阐扬负向调控T细胞活性的作用。

肿瘤细胞若何通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸

肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调PD-L1表白并与肿瘤特异的CD8+T细胞表表的PD-1结合，来限度宿主的免疫反映。肿瘤细胞重要通过以下蹊径上调PD-L1表白：1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3蛋白高表白和HIF-1转录因子等均能够上调PD-L1的表白；2. 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）；3. EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，也能够阐发为PD-L1的高表白）；4. 表观遗传学的机造等。

在肿瘤微环境中，炎症因子的刺激同样能够诱导PD-L1和PD-L2的表白，其中Υ-滋扰素是最沉要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还能够诱导肿瘤微环境中其他细胞，蕴含巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表白PD-L1和PD-L2；而可能鉴别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是Υ-滋扰素的沉要产生者，这一过程被称为“适应性免疫抵抗”，通过这一机造，肿瘤细胞实现自我；。图3显示了肿瘤细胞若何通过PD-1／PD-L1信号通路抑造肿瘤特异性T细胞职能。

图3. PD-1／PD-L1信号通路介导的肿瘤特异性T细胞职能抑造

由于PD-1仅在活化的T细胞表白，因而PD-1/PD-L1/2的抑造性信号仅作用于已经鉴别肿瘤抗原并产生肿瘤特异性反映后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T细胞选择性抑造”。利用PD-1免疫查抄点抑造剂后，能够引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞能够鉴别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中得到验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性玄色素瘤患者，接受PD-1单抗医治后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数量显著增长，且T细胞数主张增长与患者的疗效有关。这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对Υ-滋扰素介导的信号起作用。这一钻研了局也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的职能被PD-1介导的抑造性信号阻断，利用PD-1抑造剂后，这一阻断为解除，T细胞职能得以复原。

免疫查抄点抑造剂的疗效预测因子

全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变，肿瘤的突变负荷是影响免疫查抄点抑造剂的沉要决定成分。这些肿瘤特异性的体细胞突变能够产生新抗原，称之为“neo-antigens”，是T细胞的沉要鉴别位点。在急剧增殖的肿瘤中，存在neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免疫查抄点抑造剂的阻断，不能有效的执行杀伤肿瘤细胞的职能，只有在被解除阻断后，T细胞能力复原职能。在免疫查抄点抑造剂的前期的临床试验中已经观察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。