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药物动力学在新药钻研开发中的作用
临床前药物动力学钻研是通过动物体内和体表的钻研步骤，揭示药物在体内的动态变动法规，获得药物的根基药物动力学参数，说明药物的吸收、散布、代谢和渗出的过程和特点 。
药代动力学钻研的重要利用领域：
① 在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其有关药物动力学参数是产生、决定或说明药效或毒性大幼的基础，可作为药物对靶器官效应（药效或毒性）的凭据 ；
② 在药物造剂学钻研中，临床前药物动力学钻研了局是评价药物造剂个性和质量的沉要凭据 ；
③ 在临床钻研中，临床前药物动力学钻研了局能为设计和优化临床钻研给药规划提供有关参考信息 。
药代动力学钻研内容
解离常数测定
体表ADME测定
活性代谢产品分析
解离常数筛选
代谢不变性筛选
CYP 抑造/PAMPA / Caco-2
药物蛋白结合率
代谢位点筛选
活性代谢物筛选
血药浓度-功夫曲线
吸收、散布、代谢、渗出过程
血浆蛋白结合
生物转化（转化类型、转化蹊径及代谢酶）
对药物代谢酶活性的影响（细胞色素P450）
重要代谢产品的代谢蹊径、结构及代谢酶
临床前药代动力学钻研对设计和优化临床钻研有沉要价值，如对给药剂量、给药功夫距离和给药蹊径等临床钻研规划设计，提供沉要的参考信息 。
药物动力学尝试步骤
进行非临床药代动力学钻研，要遵循以下根基准则：
（一）试验主张明确
（二）试验设计合理
（三）分析步骤靠得住
（四）所得参数全面，满足评价要求
（五）对试验了局进行综合分析与评价
（六）具体问题具体分析
（一）根基要求
1、试验药品
用于揭示新药的药动学特点为主张的药动学钻研，必须保障试验药品拥有不变的质量 。因而对药物动力学钻研试验药品的根基要求是：质量不变且与药效学或毒理学钻研所用试验药品一致 。
2、试验动物及受试动物数
新药临床前钻研通常选取成年和健康动物 。常用的有犬、幼鼠、大鼠、兔和豚鼠等 。
首选动物应与药效学或毒理学钻研一致 ；
动力学钻研应从统一动物屡次采样，尽量预防归并样本的钻研步骤 ；
创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物 ；
其他类别药物，可选用一种动物进行尝试 ；
口服给药不宜选用兔等食草类动物 ；
尽量在复苏状态下进行尝试 。
确定所需的受试动物数量时可凭据以血药浓度-功夫曲线的每个采样点不少于5个数据为限进行推算 。
最好从统一动物个别屡次取样 。如由多只动物的数据共同组成一条血药浓度-功夫曲线，应相应增长动物数 。
建议受试动物选取雌雄参半，如发现药物动力学存在显著的性别差距，应增长动物数以便意识受试物的药物动力学的性别差距 。
对于单一性别用药，可选择与临床用药一致的性别 。
和通常的药理学尝试一样，尝试动物尝试前应该在尝试室豢养3～5天 。
3、给药蹊径和给药剂量
药物动力学钻研所用的给药蹊径和方式，应尽可能与临床用药一致 。
药物动力学钻研至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量，
高剂量通常靠近于最大耐受量，
钟注幼剂量凭据动物有效剂量的高低限领域拔取，以相识药物在体内的动力学过程是否有非线性动力学特点（三个剂量的AUC与剂量呈线性） 。
如为非线性药物动力学，还应钻研剂量对药物动力学的影响 。
在剂量确按时应尽量预防为了适应检测步骤的活络度而肆意加大剂量 。
4、取样功夫点铺排
血药浓度-功夫数据是药物动力学钻研的主题，其正确靠得住水平一方面取决于分析检测技术，另一方面取决于正确的尝试设计，其中尤以取样点的合理性影响最为显著 。
取样点的设计应两全吸收相、散布相和解除相 。
凭据钻研样品的个性，取样点通？善膛9～13个点不等，
通常在吸收相至少必要2～3个采样点，对于吸收快的血管表给药的药物，应尽量预防第一个点是Cmax ；
在Cmax左近至少必要3个采样点 ；
解除相必要4～6个采样点 。
整个采样功夫至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10～1/20 。
5、药时曲线数据处置
凭据血药浓度-功夫数据，可选取合适的房室模型或非房室模型步骤进行数据处置，求算药物动力学参数 。
新药的药物动力学钻研通常要求提供的根基药物动力学参数有：静注给药的t1/2、V、AUC和CL等 ；
血管表给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等 。
对于水溶性药物，还应提供血管表给药的绝对生物利用度
对缓、控释造剂，应凭据屡次给药稳态时齐全给药距离的血药浓度-功夫数据，
提供稳态时达峰功夫tmax、稳态峰浓度、稳态谷浓度、AUCss、颠簸度（DF）和稳态均匀血药浓度等参数，
并与被仿造药或通常造剂比力吸收水平、DF及是否有差距，调查试验造剂是否拥有缓、控释特点 。
（二）钻研内容
1、药物的吸收钻研
新药钻研中血管表给药造剂中药物的吸收，重要通过整体动物的药物动力学试验某人体生物利用度试验来进行评价，但离体器官尝试也有助于调查剂型成分对药物吸收的影响，用于处方筛选 。
钻研药物在胃肠路中吸收常用的步骤蕴含在体回肠灌流法、表翻肠囊法和Caco-2细胞模型 。
目前肠路上皮细胞造就技术已被越来越多地利用于药物吸收机造的钻研，其中利用最多的是Caco-2细胞模型 。
2、药物的散布钻研
通过新药的组织散布钻研，能够获得试验药物在尝试动物体内的散布法规、蓄积情况、重要蓄积的器官或组织、蓄积水平等 。
组织散布钻研通常选用幼鼠或大鼠，应至少设置3个剂量组，
给药后别离在吸收相、散布相和解除相各选一个功夫点取样测定 。
每个功夫点至少应有5只动物的数椐 。
测定的样本蕴含心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠、子宫或睾丸和肌肉等沉要组织 ；
通过测定这些组织中的药物浓度，相识药物在体内散布的重要组织器官，出格是效应靶器官和毒性靶器官的散布特点 。（药物起效部位或组织，如肿瘤）
尝试中必须把稳取样的代表性和一致性，若某组织的药物浓度较高，则应进一步钻研药物在该组织的解除情况 。
当药物的检测选择同位素测定技术，进行同位素象征物的组织散布试验时，应尽可能提供给药后分歧时相的整体放射自显影图像 。
靶向造剂（Targeting Drug Delivery System，TDDS）是目前药物新剂型钻研中最受关注的钻研方向，这些造剂的体内散布特点及其影响成分是钻研的沉点 。定量评价靶向造剂体内散布特点的指标重要有：
靶向指数（drug targeting index，DTI）
选择性指数（drug selectivity index，DSI）
靶向效能（drug targeting efficiency，DTE）
相对靶向效能（relative targeting efficiency，RTE）
3、血浆蛋白的结合钻研：
通常情况下，只有游离型药物能力通过脂膜向组织扩散、被肾幼管滤过或被肝脏代谢，因而药物与蛋白的结合会显著影响药物散布与解除的动力学过程，并降低药物在靶部位的作用强度 。
对于蛋白结合率高于90%以上的药物，应进行体表药物竞争结合试验，即选择临床上有可能归并使用的高蛋白结合率药物，调查对所钻研药物蛋白结合率的影响 。
在新药的血浆蛋白结合钻研中，以血浆蛋白结合率测定为重要主张 。
钻研药物与血浆蛋白结合试验可选取多种步骤，如平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等 。
凭据药物的理化性质及试验前提，可选择使用一种步骤进行至少3个浓度（蕴含有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个浓度至少沉复试验三次，以相识药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性
4、药物的代谢钻研：
对于创新性的药物，必要相识药物在体内的生物转化情况，蕴含转化类型、重要转化蹊径及其可能涉及的代谢酶 。
对于新的前体药物，除对其代谢蹊径和重要活性代谢物结构进行钻研表，还需对真相药和活性代谢物进行系统的药物动力学钻研 。
对重要在体内以代谢解除为主的药物（真相药渗出<50%），生物转化钻研则可分为两个阶段：
临床前可先选取色谱步骤或放射性核素象征步骤分析和分离可能存在的代谢产品，并用色谱-质谱联用等步骤初步揣摩其结构 。
若是II期临床钻研提醒其在有效性和安全性方面有开发远景，应进一步钻研并说明重要代谢产品的可能代谢蹊径、结构及代谢酶 。
如有多种迹象提醒可能存在有较强活性的代谢产品时，应发展活性代谢产品的钻研，以确定发展代谢产品动力学试验的必要性 。
应观察药物对药物代谢酶，出格是细胞色素P450同工酶的诱导或抑造作用 。
在临床前阶段能够用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑造作用，比力种属差距 。
进行药物对酶的诱导作用钻研时，可观察整体动物屡次给药后的肝P450酶或在药物反复作用后的肝细胞P450酶活性的变动，以相识该药物是否存在潜在的代谢性相互作用 。
5、药物的渗出钻研：
渗出钻研的主张是确定药物的渗出路过、渗出速度和各渗出路过的渗出量 。
药物渗出试验通常选用幼鼠或大鼠进行 。
将动物放入代谢笼内，给药后按肯定的功夫距离分段网络尿或粪的全数样品，直至网络到药物已排尽为止 。
测定药物浓度并推算药物经此蹊径渗出的速度及渗出量 。
每个功夫点至少有5只动物的试验数据，并应网络给药前尿及粪样，并参考预试验的了局，设计给药后网络样品的功夫点，蕴含药物从尿或粪中起头渗出、渗出顶峰及渗出根基实现的全过程 。
胆汁渗出时通常用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流，待动物复苏后给药，并以相宜的功夫距离分段网络胆汁，进行药物测定 。
纪录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量（占总给药量的百分比），提供物质平衡的数据 。
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