慢性肾职能衰竭（CRF）是由慢性肾脏病导致肾幼球滤过率降落
，并伴随有关代谢错乱及临床症状的一种综合征
。利用动物模型有助于深刻意识CRF的产生、发展法规
，并为防治措施的钻研提供尝试凭据
。近年来
，随着尝试钻研的不休深刻
，CRF尝试动物模型的造模步骤堆集了更多经验
，并得到进一步发展
。本文对近年来CRF尝试动物模型的成立步骤进行了综述
，重要涵盖物理步骤、化学步骤和生物学步骤三大类
。

1、物理步骤造模

物理步骤重要蕴含肾大部门切除、冷冻加切除和热透加切除等技术
，通过粉碎肾组织成立CRF模型
。

1.1 肾大部门切除法

肾切除模型汗青悠久
。早在1952年
，Platt等即通过对大鼠执行5/6肾切除
，成功成立了CRF动物模型
。我国沙朝晖等报路的大鼠5/6肾切除法选取二期手术：首先对大鼠进行大腿肌内注射麻醉
，于左背侧隐语露出左肾
，剥离肾包膜后切除左肾高低极各1/3组织
，并选取明胶海绵压火急面止血
。初次手术后7 d进行第二次手术
，摘除右肾
。术后90 d模型可不变进入氮质血症期
。王瑞强等选取弧形切除法切除约2/3肾组织
，重要切除皮质部门
，1周后再齐全切除右肾
。两次手术共切除约80%的肾组织
，8周后造模成功
。

5/6肾切除法造备的CRF模型切合肾幼球高灌注、高滤过及高压力导致肾衰竭的理论
。该模型以肾幼球肥大和硬化为重要特点
，可阐发出与人类肾脏纤维化类似的病理过程
，因而模型与临床较为靠近
。钻研减轻肾组织高灌注、高滤过及抑造系膜细胞增殖的药物时
，可选取该模型
。此表
，尝试进行至8周时
，模型动物可出现低钙、高磷等一系列肾性骨病扭转
，提醒该模型亦可用于肾性骨病钻研
。

但该模型需进行二期手术
，操作较为复杂
，对肾组织切除技术要求较高
，术中应预防危险肾盂
，以防尿液表漏
。此表
，该造模步骤易引起出血、习染甚至殒命
，且模型造备周期较长
。除5/6肾切除法表
，尚有3/4、6/7、7/10等分歧水平的肾切除法
。固然这些模型的生化指标及病理危险均可阐发为慢性肾职能衰竭
，但其不变性均不如5/6肾切除模型
。

1.2 冷冻加切除法

成年健康雄性大鼠
，以腹腔注射戊巴比妥钠麻醉
，左侧背部隐语分离肌层
，露出出左肾
，剥离肾筋膜
，将已浸入液氮瓶内的冷刀顺次对肾脏表侧前、后及上、下极4个部位冷冻
，每处冷冻40s
，复位肾脏
，缝合手术隐语
，2周后摘除右肾
。术后6～12周出现不变的CRF模型
。

王刚等报路了选取大耳白兔
，使用上述步骤冷冻45s或60s
，该方神通后4周即可造模成功
。杨鹏等选取改进的左肾高低极结扎加表侧皮质冷冻加右肾切除法
，固然血清肌酐（Scr）水平较高
，但8周后动物病死率显著增高
。

此模型是针对5/6肾切除模型对切除技术要求高和易出血、易习染的弊端而设计的
。本模型可通过节造冷冻功夫来造备分歧病变水平的CRF
，但有钻研批注肾冷冻后有自身抗体产生
，其引起的自身免疫反映亦会导致肾脏病变
。另一方面冷冻功夫、冷刀搁置地位及接触面积大幼均可影响病变
，造成差距
，需追求一个统一尺度
，削减病变差距
。

1.3 热透加切除法

1973年Souhami成立了单纯透热法模型
，1985年Gibb等在此基础上进行改进
，提出透扰滓肾加左肾切除的步骤
。我国肖炜等报路使用该步骤具体操作过程为腹腔麻醉幼鼠
，做背右侧隐语
，露出右肾被膜后
，用电灼烧器单一烧灼肾皮质
，而后用丝线结扎
，切除上、下极
，2周后行左肾全数切除
，模型成功约需10周
。王耀光进一步改进
，从肾的上极起头
，点刺烧灼肾的高低极、前后两面除肾蒂以表的所有皮质部门
，前后2次烧灼的间距约1 mm
，1周后切除右肾
。手术10 d后SCr、尿素氮（BUN）均显著升高
。

本模型造成大部门肾幼球、肾幼管组织结构粉碎
，最终形成肾幼球硬化
。因其血虚在肾衰后第1周出现
，第2周可达最低点
，尤其适合CRF血虚的钻研
。本模型造作步骤单一
，可沉复性好
，模型成功率高
，通常可达到中沉度CRF水平
。其不及之处是电凝面积、深度难把握
，若灼刺过深则使组织炭化
，BUN颠簸大
，坏死组织存留体内所致的滋扰成分不能排除
。若透热水平把握欠安
，亦可导致动物殒命
。

2、化学步骤造模

化学步骤通过给药方式诱导肾危险
，蕴含腺嘌呤、阿霉素、柔红霉素、氯化镉和消痔灵等模型
。

2.1 腺嘌呤模型

高浓度腺嘌呤在体内通过酶促反映形成2
，8-二羟基腺嘌呤
，沉积在肾幼管
，影响氮质化合物的渗出
，导致氮质血症
，最终引起CRF
。该造模步骤由Yokozawa于1986年首先报路
，目前利用宽泛
。

耿静按腺嘌呤300mg/（kg·d）对Wistar雄性大鼠灌胃21d
，了局发现SCr、BUN及24h尿蛋白定量均显著升高
，肾幼管上皮细胞肿胀、坏死、脱落
，间质纤维化
，炎症细胞浸润
，少数幼球拔除
，切合人类肾衰竭疾病模型
。李根林等[11]以为2.5%腺嘌呤混悬液按250mg/（kg·d）陆续灌胃14d后
，再改为隔日给药14d
，Wistar雄性大鼠模型可出现肾职能中沉度危险
，酸中毒
，切合慢性肾职能不全尿毒症期阐发
。刘洪彦等报路雄性Wistar大鼠腺嘌呤150mg/（kg·d）灌胃12周可成功构建具备血虚、高血压、脂代谢及钙磷代谢错乱多种常见并发症的CRF大鼠模型
，并发现肾职能为不成逆转的慢性进展
；而以腺嘌呤300mg/（kg·d）灌胃的大鼠则出现急性肾侵害的特点
，未出现CRF常见并发症
。

分歧的腺嘌呤给药剂量及疗程会导致分歧水平的肾职能减退
，出现分歧的并发症
，如临床钻研CRF钙磷代谢错乱、高血压等慢性并发症
，最好腺嘌呤150 mg/（kg·d）灌胃
，并且疗程应较长
；还该把稳大鼠品系对尝试了局的影响
，分歧品系的大鼠可能对腺嘌呤反映分歧
。此表
，该模型以肾幼管粉碎为重要病变特点
，可使用于对一些复原肾幼管职能的新药的钻研
。但本模型因剂量加大可造成其他脏器的侵害而受到限度
，造模有时需加肾部门切除
。

2.2 阿霉素模型

阿霉素可使肾脏近曲幼管上皮细胞受损
，基质和膜性细胞器变性
，溶酶体职能超负荷
，细胞核崩解
。脱落的幼管上皮细胞与管腔内的蛋白质组成管型
，梗塞管腔
，引起肾幼管内压增高
，最终形成CRF
。目前选取的多是改进阿霉素肾病大鼠模型
，杨维娜等在尝试起头第4、18天时辰别于SD大鼠尾静脉注射阿霉素4mg/kg
，12周末可见部门肾幼球硬化
，肾间质纤维化
，SCr、BUN显著升高
，出现肾职能衰竭
。刘韵璐等比力了二次尾静脉注射阿霉素及单侧肾摘除加术后沉复尾静脉注射阿霉素所致大鼠肾病模型
，以为后者临床阐发更典型
，不变性及沉复性更好
。

本模型病理扭转为进展性肾幼球肾病
，此模型用于药物的开发及药效学钻研
，钻研降低肾幼管压力
，改善蛋白尿、低蛋白血症以及减轻肾幼管上皮细胞危险等机造
。同时有报路该模型凭据阿霉素注射次数及剂量可造成分歧水平的肾脏扭转
，临床工作者可凭据自身要求合理选择
Ｋ伎嫉桨⒚顾亟锨康亩靖弊饔貌煌萍龅ゴ未蠹亮孔⑸浒⒚顾卦炷
，二次尾静脉注射法动物殒命率低
，轻便
，可能动态观察从微幼病变肾病到局性节段性肾幼球硬化的进展过程
；单侧肾摘除加术后沉复尾静脉注射法能够进一步削减阿霉素的毒副作用
，但可能会因手术意表增长病死率
。

2.3 柔红霉素模型

阿霉素为柔红霉素的衍生物
，故该模型造备道理与阿霉素类似
。传统步骤选取柔红霉素12mg/（kg·d）给大鼠做尾静脉注射
，4～6周成模
。林娜等在此基础上进行改进
，左侧肾脏切除术后第7、14资质别由尾静脉注射12mg/kg柔红霉素
，后按每天1次灌胃给药
，6周后造模实现
。该模型能够出现肾病综合征阐发
，后期可见氮质血症
。肾脏病理示肾幼球硬化
，肾幼管通明变性、萎缩甚至坏死
。本模型造作周期较短
，不变性较好
，也能够观察到自早期的微幼病变到后期的局灶阶段性肾幼球硬化和慢性肾职能不全
。

2.4 氯化镉模型

镉重要经肾脏渗出
，慢性镉中毒时
，镉滞留于肾脏
，危险肾幼管及肾幼球
，而成CRF
。袁立焕蹬酌含氯化镉1g/kg的混合饲料喂养幼鼠
，了局幼鼠肾职能和肾组织侵害显著
，并呈进行性加沉
，成功造作了CRF模型
。用药15d后
，模型动物SCr、BUN上升
，肾脏病理可见近曲幼管上皮细胞变性
，肾间质可见炎症细胞浸润
，肾幼球有核细胞数量增多
。用药125d后可见部门肾幼球纤维化
。

2.5 消痔灵模型

章如虹等报路该模型的具体造模步骤：腹腔麻醉大鼠
，别离用消痔灵稀释液注入双侧肾脏
，需一次注射实现
。从肾脏下极进针至中极偏上极处
，尽量朝向肾皮质
，针尖斜面朝向皮质
，注射速度要缓慢（每次至少注射1min）
，拔针后碘酒棉球压迫针孔3min以上
。术后10周后造模成功
，SCr及BUN进行性升高
。16周时病理查抄可见普遍的肾幼球纤维化、间质纤维化
，残存肾幼球相互挨近
。消痔灵注射模型轻便易行
，无习染
，造模创伤幼
，成功率高
，并可通过节造注射剂量来造作轻、钟注沉分歧水平的CRF模型
，其病理扭转切合人类CRF固缩肾的特点
，但该步骤所需的注射技木给造模造成难度
，且仍不能预防坏死组织存留体内所产生的滋扰成分
。

3、生物学步骤

本模型在1982年由Border等成功成立
，因该模型形成原位免疫复合物型肾幼球肾炎
，故早期重要使用于肾炎的尝试钻研
。

我国由何立群等初次使用于CRF的钻研
，选取新西兰兔耳缘静脉注射C-BSA及大肠杆菌内毒素做预免疫
，1周后注射C-BSA 25 mg/d
，持续5周
，而后隔日注射C-BSA 25 mg
，再持续5周造模成功
。周宝宽等在此基础上进行改进
，由耳静脉注射C-BSA 25 mg/d
，第4周起注射剂量增至50 mg/d
，共6周后造模成功
。薛继平等报路
，将C-BSA 25 mg溶于2 mL磷酸盐缓冲液中
，经耳缘静脉逐日注射1次
，持续8周模型建成
。

此种步骤与物理步骤相比
，它能仿照人类疾病的天然发病和病程及转归
，是钻研疾病天然发展转归及检测药物疗效的优良尝试对象
。本尝试中
，随着注射功夫的耽搁和C-BSA在体内的蓄积量逐步增长
，家兔日渐消瘦、蜷缩弓背、心灵萎靡、体毛脱落
。肾脏的状态学了局显示
，肾脏体积变动经历了一个先增大后缩幼的过程
。该模型的造备过程中C-BSA的造备工艺相当沉要
，周宝宽蹬着化了传统的C-BSA造备工艺
，参与硫酸铵加强阳离子化的不变性
，提高了C-BSA的纯度
。

4、CRF动物模型造作当苦衷项

近年来CRF的动物模型无论从物理、化学、生物学步骤
，还是三者相互结合共同造备
，造模技术均在不休美满
。但现实上
，在每一种动物模型的造作过程中
，动物的种系、模型造作技术、饲料、豢养步骤城市对造模的了局产生影响
。

①种系方面：造作模型时应试虑不用种系的敏感性问题
，动物分歧
，病理变动也分歧
。3个月的Wistar大白鼠与PVG/C大白鼠单肾切除后
，肾幼球硬化有种系间的差距
。

②模型造作技术方面：物理步骤造模时
，操作要纯熟
，最好由一人操作
，削减误差
；手术时把稳预防危险肾上腺
；切除肾脏最好在腹膜表进行
，削减习染概率

；Р街柙炷Ｊ
，药物对机体其他脏器产生的影响亦不容忽视
。生物步骤造模时需把稳
；ざ锒稻猜
，因长功夫注射C-BSA会造成静脉危险甚至硬化
。

③饲料方面：CRF与食品有不成宰割的关系
，高蛋白饮食引起的动物模型蛋白尿显著高于正常饮食组
，肾幼球的硬化亦较正常饮食组严沉
。

④豢养步骤：在造模的过程中应关注动物房的温度湿度、食品的新鲜度、进食次数等
。综观CRF动物模型的多种造模步骤
，虽造模技术在不休美满
，但对动物模型的客观评价仍不及
。以人类慢性肾衰的吩熠来界定CRF动物模型有肯定局限性
，模型评价指标不统一
，模型出现肾侵害水平时时轻沉不等
，模型动物不足对肾衰的优良耐受性
，通常尝试钻研过程中可出现动物殒命
。因而
，进一步索求越发切合人类CRF病理变动特点
，规范动物模型的诊断与疗效尺度
，追求统一、不变、轻便的动物模型仍将是CRF尝试钻研中必要解决的沉要问题
，而这一问题的进展将推动整个CRF尝试钻研
。