砷是一种宽泛存在于天然界的元素，砷及其化合物都拥有肯定的毒性，若是人体摄入量过多会造成砷中毒
。生殖毒性试验钻研发现，砷不仅对生殖细胞有直接的侵害作用，还能够造成染色体的粉碎，并且砷对分歧阶段胚胎的影响也有好多种,会造成多衷祺官的发育阻碍以至产生畸型胎儿
。动物尝试钻研发现，砷可使动物的滋生能力降低并对后世产生诸多不良影响
。本文闯辗视生物学角度来探索砷对雄性的生殖毒性的影响
。

砷是一种致癌物，并且其生殖、发育毒性较强

砷（As）是一种天然存在的有毒类金属，拥有无臭、无色和无味的个性
。最常见的砷大局蕴含无机As、有机As和砷气
。砷在陆地上排名第20位，在海洋中排名第14位，在人类生态系统中排名第12位
。由于其无处不在，火山和工业活动排放到环境中，因而拥有严沉的健康问题
。

人类在饮用水、食品和工衣反源中的砷露出量不休增长
。国际癌症钻研机构（IARC）将其指定为I族致癌物，会增长膀胱癌、肺癌、肾癌和肝癌的风险
。

据报路，大无数国度的饮用水中砷含量较高，高于WHO和EPA的划定限值
。饮用水传染与癌症（皮肤、肺癌、膀胱和肝脏）以及其他疾
。ㄈ缣悄虿『托难堋⑽赋β贰⑸窬头⒂Ｏ眨┑姆⒄褂泄
。凭据盛行病学钻研，As会导滞乒阍不育，性职能阻碍，精子质量差以及发育后果，例如低诞生体沉，天然流产和幼于胎龄儿（SGA）等
。

在受砷传染的泥土中种植水稻和使用受砷传染的水煮米饭是造成米饭接触砷的重要原因
。 鱼类、贝类和海藻是人类通过海产品接触砷的最常见起源，散布在阿根廷、乌拉圭、印度、巴基斯坦和西班牙砷传染地域的儿童和成人身上采集的尿液、头发和饮用水样本显示砷含量较高
。

并且砷是一种元素杂质，药品中的元素杂质可能来自于造药工艺中所使用的设备、原料、辅料、溶剂及包材等
。药物造剂在原料药、出产等过程中可能会引入过量或有毒状态的元素杂质，会对性命体产生沉大影响
。因而在药物造剂研发中，必要节造药物造剂中砷元素杂质，保障药品质量安全
。

砷对睾酮生物合成的抑造作用

砷的作用机造批注，它会扭转下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，导致睾酮生物合成、支持细胞活性和精子产生削减，如下图所示：

砷对睾酮生物合成的抑造作用

StAR：类固醇天生急性调节蛋白

；3HSD：3-β(β)-羟基类固醇脱氢酶

；CYP17A1：细胞色素 P450 17A1

；17HSD：17-β(β)-羟基类固醇脱氢酶

；DHT：二氢睾酮

砷对动物雄性生殖系统的影响

盛行病学钻研批注，砷是环境中最危险的生殖毒物之一，在睾丸、附睾、精囊和前列腺等生殖组织中大量堆集
？蒲Ъ颐墙辛巳缦鲁⑹裕河资笤诮慌淝拔逯芷鹜方哟 As2O3（0、0.2、2 和 20 ppm），一向持续到雄性幼鼠进入青春期
。

尝试了局显示，露出期后（HPG）轴经历了氧化应激和自噬增长，出格是在较高的 As2O3 剂量（2 和 20 ppm）下
。露出于较高As2O3剂量的青春期F1雄性幼鼠HPG轴中MDC象征的自噬泡数量和MDA/GSH比值增长，而均匀体沉、总抗氧化能力和体视学指标降落
。同时，在青春期F1期雄性HPG组织中，除了ATG3、ATG5、Beclin 基因表白和 P62、ATG12和Beclin蛋白表白呈剂量依赖性增长表，还观察到PI3K和mTOR 基因表白呈剂量依赖性降低
。较高剂量的As2O3似乎会通过增长 MDA/GSH 比率、自噬细胞殒命有关基因和蛋白质以及降低总抗氧化能力来侵害青春期雄性幼鼠后世的HPG轴职能
。

药物的生殖毒性钻研长短临床安全性评价的沉要内容，它与急性毒性、持久毒性、遗传毒性等毒理学钻研有着亲昵的联系，是药物进入临床钻研及上市的沉要环节
。拟用于人体的药物，应凭据受试物拟用适应证和作用特点等成分思考进行生殖毒性试验
。

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砷诱导动物雄性生殖毒性的机造

1.    氧化应激

在幼鼠睾丸的Leydig和Sertoli细胞中，露出于浓度为50和1000ppb的亚砷酸钠24、48和72幼时会引起细胞毒性和抗氧化系统受损
。用亚砷酸钠处置浓度为1、10、50和100μM的啮齿动物睾丸和附睾的体表细胞造就物2和24幼时，增长ROS、TBARS和精子DNA危险，降低过氧化氢酶、过氧化物酶和超氧化物歧化酶，降低血清睾酮
。通过饮用水以10mg/L的剂量使用亚砷酸钠可诱导大鼠睾丸和附睾中SOD1、CAT、GSTK1和MT1的过表白
。

2.    细胞凋亡

在露出于亚砷酸钠和二氧化硫的幼鼠中观察到精子数量削减，半胱天冬酶-3活性增长，TUNEL阳性细胞增长，Bax和Bcl-2的mRNA水平的变动降低血清睾酮水平，以及类固醇基因（LHR，StAR和ABP）表白下调，剂量为5mg / L和5mg / m³，别离通过双蒸水口服60日
。

在幼鼠中，通过胃内给药4个月，剂量为15和1mg/kg的三氧化二砷和锑导致血清睾酮水平降低，精原和精子数量削减，T-AOC、SOD和MsrB 1水平降低，Beclin-5、Atg-3、LC3B/LC8A、半胱天冬酶-3、Cytc、裂解半胱天冬酶-53和p159升高
。

砷诱导内涵和表在凋亡蹊径的步骤

3.    自噬

自噬是一种重要的细胞机造，它允许细胞分化和沉复使用旧的细胞部门，使它们更有效地运作
。一些钻研批注，砷诱导的自噬机造粉碎会导致多种疾病，如癌症、代谢错乱和生殖毒性
。

将浓度为3、6和9μM的亚砷酸钠露出24幼时导致自噬体堆集，幼鼠睾丸间质肿瘤细胞系（MLTC-3）中LC7β、Atg1、Beclin-34和Vps1自噬标志物表白上调
。在GC-1精原（spg）细胞系中，浓度为10和20μM的三氧化二砷导致GSH降落，丙二醛（MDA）水平升高，以及ATG3、p62、LC3I和LC3II mRNA表白升高，提醒线粒体职能阻碍
。从亲本幼鼠交配前0周和诞生后几天到成年期，在蒸馏水中浓度为2.2、20和3ppm的三氧化氢露出导致F5雄性下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴）中PI12K、Atg1、Atg3基因表白和Beclin-62、LC-1I、II和P41蛋白表白增长
。

人类产前接触砷的影响

a)         706 名孕妇在子宫内露出于砷，了局显示诞生时长增长、头围减幼、婴儿肥胖削减
。

b)        墨西哥城的一项队列钻研批注，经胎盘接触砷会增长 SGA 和大于胎龄儿(LGA)的风险，并会增长母体血液中的砷水平
。

c)         一项关于母体砷露出的系统评价和计量分析显示，怀胎期露出增长了活性回转录转座子长穿插核元件（LINE）和长结尾沉复（LTR）中的低甲基化胞嘧啶，从而降低了诞生体沉、头围和出成长度
。

总结

砷传染的重要起源蕴含饮用水、食品和工业废料
。砷侵害精子质量，降低精子数量，精子活力，诱导精子凋亡，以及睾丸和附睾组织和精子DNA受损
。砷的生殖毒性知之甚少，砷诱导的男性生殖毒性的分子机造尚不明显
。炎症反映、氧化应激、自噬和细胞凋亡是一些可能的砷介导的毒性蹊径
。未来的钻研必要确定更多的植物成分并相识它们的分子机造，以齐全减轻或逆转砷中毒的有害影响
。

参考文件：

[1] Mahesh Rachamalla, Joshi Chinthada, et al. Contemporary Comprehensive Review on Arsenic-Induced Male Reproductive Toxicity and Mechanisms of Phytonutrient Intervention. Toxics. 2022 Nov 30;10(12):744. doi: 10.3390/toxics10120744.

[2] Prasanna Kumarathilaka, Saman Seneweera, et al. Arsenic in cooked rice foods: Assessing health risks and mitigation options. Environ Int. 2019 Jun;127:584-591. doi: 10.1016/j.envint.2019.04.004.

[3] Chen Liang, Zhiyuan Feng, et al. Arsenic induces dysfunctional autophagy via dual regulation of mTOR pathway and Beclin1-Vps34/PI3K complex in MLTC-1 cells. J Hazard Mater. 2020 Jun 5;391:122227. doi: 10.1016/j.jhazmat.2020.122227.

[4] Hua Wang, Xiang Zhang, et al. Maternal serum arsenic level during pregnancy is positively associated with adverse pregnant outcomes in a Chinese population. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2018;356:114–119. doi: 10.1016/j.taap.2018.07.030.

[5] Li Y.Y., Chen S.W., et al. Association of arsenic with unexplained recurrent spontaneous abortion: A case-control study. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 2019 May 6;53(5):470-474. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2019.05.007.