近日，FDA更新了《人用药物中亚硝胺杂质节造》指南的新版本，为生物医药行业对于亚硝胺杂质钻研提供了更明确的领导。随着全球监管机构针对亚硝胺杂质的监管力度持续加强，研发人员必要越发药物安全的风险评估，并从源头上节造其产生。亚硝胺杂质的产生与合成工艺路线亲昵有关，JDB电子云讲堂携手经验丰硕的肜祺教员，和您一路解决索求亚硝胺杂质分析的常见问题。

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1 LC-MS仪器分析步骤活络度是不是很能难达到要求，不能用于亚硝胺基因毒性杂质步骤开发？

肜祺：凭据现实情况，亚硝胺杂质的检测限度通常极度低，通常在ppm或ppb级别，对于LC-MS来说，这样的活络度要求可能超出了它的能力领域。这时能够选择MS-MS联用或高分辨质谱技术来进行钻研。

在某些情况下，若是API的日摄入量很低，且亚硝胺杂质的限度可能节造在100 ppm以上ppm水平，LC-MS也有可能被用来检测亚硝胺杂质。

2 若是没有亚硝胺标品的情况下若何进行钻研？

肜祺： 在LC-MS或GC-MS步骤开发过程中，针对分歧亚硝胺化合物，其吸收和响应个性是存在差距的。因而，为了确保分析的正确性和巢轮性，开发专属的检测步骤是极度必要的。这通常必要亚硝胺的尺度品来进行步骤的成立和验证。

然而，在钻研过程中，若是亚硝胺的尺度品难以获得，或者通过多种尝试仍无法得到不变的尺度品，这可能从侧面反映出在正常前提下，API中亚硝酸类杂质的存在概率较低。在这种情况下，能够在资猜中进行具体的描述和论证，注明由于亚硝胺尺度品难以获得，从而揣度其产生的风险较低。在这个情况下，能够不用进行深刻的步骤开发。

3 IND阶段就要实现亚硝胺杂质钻研吗？

肜祺：在IND阶段，对于基毒杂质的钻研，尤其是亚硝胺这类突变杂质，此刻各人的要求越来越严格和美满。对于非癌症医治药物，评审教员通

；嵋笤贗ND阶段就起头对突变杂质进行初步钻研。亚硝胺杂质由于其潜在的致癌风险，属于ICH M7(R2)指南中提到的“关注队劣妆物质。因而，在IND阶段进行初步评估是极度必要的。
后续在NDA阶段，由于工艺可能会有所调整，因而IND阶段对于突变杂质的评估可能不必要过于深刻，进行初步的评估和节造就能够。

4 亚硝胺杂质步骤开发有没有推荐的色谱柱?

肜祺：凭据通常项目情况，我们通常使用尺度的十八碳色谱柱来检测亚硝胺等化合物，这些色谱柱可能高效地分离并检测指标化合物。也必要凭据具体项主张化合物的个性和分离需要，选择最相宜的色谱柱，确保分析了局的正确性和靠得住性。

5 若是多批样品中检测出10%限度以上的亚硝胺杂质，质量尺度中亚硝胺限度是否能够按推算出的单个亚硝胺限度进行造订？

肜祺：若仅有1个亚硝胺杂质检出为10%限度以上，则可按推算出的单个亚硝胺限度设定质量尺度

；若多个亚硝胺杂质均为10%为了不超过ICH M7(R2)指南中概述的1:10万的可接受风险水平，有两种步骤被以为是可接受的:
1. 所有确定的n -亚硝胺的逐日总摄入量不超过确定的最敏感的n -亚硝胺的限度

；
2. 所有确定的n -亚硝胺推算的总风险水平不超过十万分之一

；
2.1 固定步骤：对单个亚硝胺设定固定的限度，不必要对总n -亚硝胺设定限度。每种n-亚硝胺的限量应按其限度的百分比设定，使每种指定亚硝胺的限度百分比总和不超过100%

；
2.2 矫捷步骤：每种n-亚硝胺按推算出的限度设定尺度，并要求对总n-亚硝胺划定额表的限量为每种指定亚硝胺的限度百分比总和不超过100%。详见EMA亚硝胺问答Q10。

6 使用EP或USP的原检测步骤，步骤是否能够不用验证？

肜祺：使用EP、USP的原检测步骤，必要进行步骤确认，确认检测尝试室可满足活络度、线性、正确度等的需要，以确保检测了局的靠得住性。

7 什么情况下必要做加强AMES试验？

肜祺：若不能在权威机构数据库中检索到已鉴别出的n-亚硝胺杂质的毒理数据，可用加强AMES试验、体内致突变试验等确证该n-亚硝胺杂质的活性

；尤其是在样品中该亚硝胺杂质检出量超出凭据通例方式（如致癌效力）推算出的限度时能够进行。
但是对于亚硝胺杂质检出量超出凭据通例方式推算出的限度时，首先必要确认其起源，尽量从源头进行去除，采取预防为主，节造为辅的节造战术。

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