COVID-19患者存在血栓性动脉和静脉阻塞的高风险，SARS-CoV-2习染可通过多种可能的协同机造导致大血管和微血管血栓形成，其中蕴含激活白细胞、内皮和血幼板的细胞因子风暴；缺氧性血管关塞，并通过病毒习染直接激活免疫和血管细胞
。在COVID-19中，微观凝块可能会限度肺部的血液流动，从而侵害氧气互换
。

抗磷脂综合征是一种获得性血栓形成症，患者会产生针对磷脂和磷脂结合蛋白（aPL抗体）的致病性自身抗体，这些自身抗体接合的细胞表表激活内皮细胞、血幼板和嗜中性粒细胞，从而使血液-内皮界面向血栓形成方向倾斜
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？沽字酆险鞯目嗄研员涮逋ǔＪ侵旅，并且与COVID-19患者所见的弥散性凝血病拥有某些类似性
。

在近日的《Science Translational Medicine》上颁发了一篇文章，钻研人员发现一大半患严沉COVID-19的患者阐发出高水平的危险抗体和超活化嗜中性粒细胞，这些都是拥有严沉粉碎性的白细胞
。钻研人员暗示“来自活跃COVID-19习染患者的抗体在动物体内引起了惊人的凝固，这是我们见过的最严沉的凝固
。”为了相识更多信息，钻研人员在幼鼠模型中一路钻研了中性粒细胞和COVID-19抗体，以查看这是否可能是血块背后的危险组合，最终发现了使COVID-19的患者血凝的机造
。

住院COVID-19患者血清中aPL抗体的患病率

钻研人员对172例接受住院医治的COVID-19患者的血清样本进行了八种分歧类型的aPL抗体评估，在测试的各类aPL抗体中，aPS / PT IgG的患病率最高（24％），其次是aCL IgM（23％）和aPS / PT IgM（18％）
。41位患者（24％）的一种以上aPL抗体呈阳性，13位患者（8％）的两种以上aPL抗体呈阳性，52位患者（30％）至少拥有一种中高滴度aPL抗体
。36位患者在多个功夫点采集的血清样本可用于aPL抗体测试，从而能够进行纵向分析
。使用最高的aPL抗体血清滴度对这36例患者进行阳性分类，为了进一步说明在aPS / PT抗体呈阳性的血清样本中自身抗体的抗原特异性，钻研人员在这些血清样本中丈量了抗磷脂酰丝氨酸自身抗体（aPS抗体）
。aPS IgG和aPS IgM均与aPS / PT抗体血清滴度无关，这批注COVID-19患者血清中的aPS / PT抗体重要鉴别凝血酶原
。总之，大无数阳性血清样品与三种类型的自身抗体有关：aPS / PT IgG，aCL IgM和aPS / PT IgM
。

aPL抗体的临床有关性

接下来，钻研人员评估了aPL抗体与血氧鼓和度、吸入氧分数、血清中C反映蛋白、血浆中D-二聚体浓度、血幼板计数、绝对嗜中性粒细胞计数、血清钙卫蛋白（嗜中性粒细胞活化的标志物）和血清中髓过氧化物酶-DNA复合物
。aCL IgM的滴杜纂所有这些临床和尝试室变量有关，钙卫蛋白批示的血清中性粒细胞活化与aPL抗体的存在最一致
。

而后，钻研人员查抄了与每个ELISA测试的阳性aPL抗体阈值有关的临床变量
。任何aPL抗体的阳性试验均与血清中较高的钙卫蛋白（p = 0.009）和较低的临床估计肾幼球滤过率（eGFR，p = 0.03）有关
。当将患者aPS / PT抗体阳性的血清样本与该队列其余部门的血清样本进行比力时，也观察到这些关联（钙卫蛋白p = 0.0008；eGFR p = 0.008）或不含aPL抗体的血清样品（钙卫蛋白p = 0.001；eGFR p = 0.01）
。有肾脏疾病史的患者的最低蛋白GFR低于无肾脏疾病的患者（p = 0.01）
。与血清样品中不足aPL或aPS / PT抗体的患者相比，aPL或aPS / PT抗体阳性的患者的氧合效能趋于受损，只管组间的比力没有统计学意思
。同样，对于任何aPL抗体或抗PS / PT抗体呈阳性的患者，血清中的肌钙蛋白峰值和血浆中的D-二聚体峰值往往较高
。鉴于肥胖会影响血浆中D-二聚体的浓度，钻研人员比力了有无肥胖的COVID-19患者的D-二聚体血浆浓度，但没有发现差距
。

从COVID-19患者血清中分离的IgG触发NETs的开释

鉴于最近检测到COVID-19患者血清中的NETs升高，钻研人员以为从COVID-19患者血清中纯化的IgG组分可能会触发NET开释
。钻研人员选择了两名血清aPS / PT IgG高的COVID-19患者和两名不足血清aPL抗体的COVID-19患者，通过SDS-PAGE验证了COVID-19患者IgG的纯度
。为了定量体表NET开释，钻研人员丈量了用微球菌核酸酶消化NET DNA后开释到上清液中的MPO活性
。从健康个别中分离的嗜中性白细胞的NET开释增长了一倍（与未刺激的嗜中性白细胞相比），这类似于抗磷脂综合症（p < 0.0001）或苦难性抗磷脂综合症（p = 0.0001）患者的IgG样品在中性粒细胞中诱导的NET开释水平
。先前已经证明，双嘧达莫是一种抗血栓药物，能够通过受体激作为用来减弱aPL抗体介导的血栓前NET开释
。在这里，钻研人员发现双嘧达莫还抑造了COVID-19患者IgG介导的NET从嗜中性粒细胞中开释，从aPL抗体阳性的COVID-19患者血清中纯化的IgG组分推进了NET开释，类似于从已成立抗磷脂综合征的个别中分离的IgG
。

从aPL抗体阳性的患者血清中分离的IgG可加强幼鼠血栓形成

接下来，钻研人员试图确定来自COVID-19患者血清中的IgG是否能够加快血栓形成
。在体表无细胞凝血酶天生测定中进行测试时，从COVID-19患者血清中纯化的IgG馏分没有显著的血凝块加快活性
。只管如此，钻研人员揣摩在富含细胞的幼鼠血管环境中仍可能观察到血栓前表型
。首先将铜线搁置在幼鼠模型下腔静脉内，以通过电解介导自由基的天生
。在该模型中，从IgG静脉注射后24幼时，从血清中拥有较高aPS / PT IgG血清滴度的COVID-19患者中分离出的IgG增长了血栓延长和总体积累
。高aPS/PT血清滴度样品还增长了幼鼠血清中的NET残留物（p= 0.0004），类似于来自苦难性抗磷脂综合征患者的IgG（p= 0.0014），并通过Western印迹法证了然在幼鼠血栓中瓜氨酸化组蛋白H3（NETs的生化象征）表白更高的趋向
。

了局与会商

抗磷脂综合征最严沉的阐发是它的苦难性变体，在习染、手术或抗凝药撤离蹬爪激前提时会影响少数患有抗磷脂综合征的患者
。苦难性的抗磷脂综合症涉及炎症和血栓形成蹊径的错乱，并同时影响体内的多个器官
。在苦难性抗磷脂综合征患者中，受影响最常见的器官是肾脏、肺部、脑部、心脏、和皮肤
。多器官职能衰竭注定会使严沉的COVID-19病例复杂化，而肺脏通常是受影响最严沉的器官
。钻研人员揣摩由于病毒习染（蕴含潜在的内皮细胞习染）引起的部门免疫刺激能够与循环的aPL抗体协同作用，从而导致对COVID-19患者的肺部造成出格严沉的血栓炎性侵害
。

来自抗磷脂综合征患者的血清样本以及纯化的aPL抗体味触发嗜中性粒细胞开释NETs，已在aPL抗体介导的大静脉血栓形成的幼鼠模型中证实了这一观察了局的潜在体内有关性，其中中性粒细胞耗竭拥有；ぷ饔
。来自抗磷脂综合征患者的嗜中性粒细胞似乎也拥有增长的粘附潜力，这取决于整联蛋白Mac-1的活化大局
。这种前黏附表型扩大了中性粒细胞-内皮的相互作用，加强了NET的形成，并潜在地降低了血栓形成的阈值
。靶向NET形成的疗法拥有医治血栓疾病的潜力
。在COVID-19中，aPL抗体的产生可能会加强NET的形成和BAFF的开释，这能够进一步提高磷脂反映性B细胞的存活和分化，并且在某些情况下能够类别转换为IgG同种型
。COVID-19和体液免疫之间的相互作用显然是一个值得进一步钻研的领域
。

这些发现有一些潜在的临床意思，目前抗凝药和皮质类固醇激素在COVID-19的医治中均显示出肯定的远景
。同时，复原性血浆作为医治COVID-19严沉病例的一种步骤也受到越来越多的关注
。在当下期待针对当前COVID-19大盛行简直定性抗病毒和免疫学解决规划时，测试aPL抗体（蕴含aPS / PT抗体）可能会改善COVID-19患者的风险等级和个性化医治
。钻研人员暗示还必要进一步钻研aPL抗体对COVID-19的复杂血栓炎性环境的作用
。

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