国度食品药品监督治理总局药品审评中心

  第一章 总论

第一节 为落实《关于深入审评审批造度鼎新激励药品医疗器械创新的定见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心造订《药物注射剂研发的技术领导定见》（以下简称定见）。
第二节 本定见合用于药品上市许可持有人药物研发，也合用于药品审评中心技术审评。本定见合用于化学药品注射剂（蕴含多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不合用于中药注射剂。

  第二章 药物注射剂总体思考

第三节 剂型选择根基准则。注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。药物注射剂剂型的研发，以满足临床医治需要为前提，并综合药物的理化性质、生物学个性等成分，做出科学、合理的选择。
第四节 严格注射剂研发监管。与口服造剂相比，注射剂直接注入人体，是风险水平高的药物剂型。通常情况下，口服造剂已可满足临床需要的，不建议研发注射剂；肌肉注射可能满足临床需要的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分思考剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
第五节 严格注射剂型间转换监管。不激励幼容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的凭据，着沉论述其提高临床价值、产品质量节造的意思。例如，必要注明蕴含但不限于有效性安全性的变动、医治适应性的变动，可能体现出临床优势或显著降低医疗支出成本等。
第六节 对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除思考上述第三、四、五条要求表，还需充分结合自身特点，体显熹生物学个性。

  第三章 注射剂研发技术重点

第七节 注射剂应萦绕疾病医治需要并结合药物理化学性质合理研发。对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、不变性思考，应拥有显著的临床优势。
第八节 药学方面须满足的根基要求
药物注射剂研发的药学方面须满足如下根基要求：
一是处方要求。注射剂所选取的原料药、辅料、包装容器/资料须切合供注射用的质量要求，并进行登记、公示，与造剂共同审评。对于原料、辅料、包装容器/资料应成立美满的质量保障系统,在杂质（蕴含元素杂质等）、微生物限度、热原/细菌内毒素等方面应成立严格的节造措施和尺度。药物和辅料、包材的相容性应切合要求。对于仿造药应尽量依照与参比造剂一致的准则选择原料药、辅料，通过质量源于设计的道理进行处方、工艺钻研；对特殊类型注射剂，需客观的、有针对性的评价原料、辅料和包装资料间的相容性，并结合工艺过程确认辅料的性质对造剂个性的影响。
注射剂中应对抑菌剂的使用严格节造，准则上不建议使用抑菌剂。必须参与抑菌剂的注射剂，应成立抑菌剂的质量要求，并依照中国药典现行版要求提供抑菌效力验证了局及安全性的综合评价。除还有划定表，静脉注射、鞘内注射、硬膜表注射等注射剂，不得增长抑菌剂。
二是工艺要求。灭菌/无菌出产工艺是注射剂的关键工艺步骤，须凭据灭菌决策树选择合理的灭菌/无菌出产工艺，对灭菌/无菌工艺进行验证，并提供在拟定的工业出产规模出产线进行的工艺验证规划和汇报。关注特殊类型注射剂出产过程中影响造剂个性的工艺成分，对出产工艺进行验证，并提供在拟定的贸易化出产线进行的工艺验证规划和汇报。申报上市的注册批应该的确保障产品和工艺过程拥有工业出产规模下的可行性，并提供验证资料。对特殊类型注射剂，注册批出产规模通常至少是工业出产规模的五分之一或至少出产1000支/瓶，两者当选较大者。对工业出产规模少于1000支/瓶的特殊种类，注册批出产规模应与工业出产规模一致。
三是药物包材相容性。对于直接接触药品的包材，沉点关注成分蕴含容器的；ぷ饔谩⑾嗳菪裕ㄏ昙б┢酚氲蕴迕芊饧相容性钻研技术领导准则（20161228）、化学药品注射剂与塑料包装资料相容性钻研技术领导准则（试行）、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性钻研技术领导准则（试行））、安全性与职能性，注射剂所用包材应在满足临床使用必要的同时与药物及辅料拥有优良的相容性。对于玻璃容器应关注药液对玻璃的侵蚀。
四是质量钻延注质量尺度和不变性。应钻研注射剂的原料、辅料、包装资料的质量，成立质量尺度。对造剂应进行全面的质量钻研和不变性（趋向）钻研，在确保无菌、热原/细菌内毒素切合要求基础上，结合具体造剂种类的特点发展针对性的质量钻研并造订有关质量尺度。
质量及质量尺度应关注工艺过程、使用过程中注射剂的质量（物理、化学和生物学个性）。
注射剂不变性钻研内容蕴含影响成分试验、加快试验和持久试验，必要时应进行中央前提试验调查。对低温下可能不不变的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。对于临用前要调配的产品，应钻研调配过程及其调配物的不变性，确保调配、使用过程中药物的安全性、有效性。对注射剂或调配物与给药用具的相容性、给药过程中给药用具对药物的吸附进行钻研。
五是特殊类型注射剂。应钻研药物开释蹬纂安全性、有效性、质量可控性有关的指标并成立相应尺度，必要时应通过动物试验放行，并提出代替步骤；应试察造剂的状态学等物理个性对造剂安全性、有效性、不变性的影响。激励进行造剂体内开释及措置过程的钻研。
第九节 临床使用方面须满足的根基要求。
为便于临床使用和节造风险，必须针对临床使用过程各个环节的特殊要求，发展全面系统的钻研，并将其纳入说明书有关项下，领导临床用药。
以静脉滴注的粉针剂为例，必要注明蕴含但不限于其溶化环节的溶媒选择和溶化步骤；稀释环节的稀释液选择（应关注稀释液的pH值、渗入压等）和操作步骤、操作环境、药物相互作用及配伍禁忌，稀释后的贮存前提及贮存功夫，以及使用前查抄要求；给药部位选择、滴注浓度及速度、屡次给药时留置针的措置，给药过程中及给药后确当苦衷项，以及多路静脉通路的相互影响；药物配伍不变性；患者用药须知等。对于儿童用造剂，尚需有正确的剂量宰割步骤等。
其他造剂应结合造剂及其工艺的特点进行有关钻研。

  第四章 其他要求

第十节 严格注射剂说明书治理。说明书中用法用量，应遵循能选取口服蹊径给药的尽量不选取注射蹊径给药的根基准则。在注射剂产品说明书中，应表明在临床垂危救治或不能经口服用药情况下使用，或作为临时不能经口服用药的一时代替等提醒性内容。


参考文件：
1、 《中华人民共和国药品治理法》(2015)
2、 国务院.《关于鼎新药品医疗器械审评审批造度的定见》(国发[2015]44号)
3、 中共中央办公厅、国务院办公厅.《关于深入审评审批造度鼎新激励药品医疗器械创新的定见》（厅字[2017]42号）
4、 国度食品药品监督治理总局.《药品注册治理法子（订正稿）》
5、 国度食品药品监督治理总局.《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）
6、 国度食品药品监督治理总局.《化学药品注射剂根基技术要求（试行）》 (国食药监注[2008]7号)
7、 国度食品药品监督治理总局药品审评中心.《已上市化学仿造药（注射剂）一致性评价技术要求》（征求定见稿）
8、 国度食品药品监督治理总局药品审评中心.〖菌/无菌工艺验证领导准则》（征求定见稿）
9、 国度食品药品监督治理总局食品药品审核检验中心.《除菌过滤技术及利用指南》（征求定见稿）
10、 国度食品药品监督治理总局.《化学药物（原料药和造剂）不变性钻研技术领导准则（订正）》
11、 国度食品药品监督治理总局.《化学药品注射剂与塑料包装资料相容性钻研技术领导准则（试行）》（国食药监注[2012]267号）
12、 国度食品药品监督治理总局.《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性钻研技术领导准则（试行）》（2015年第40号）
13、 国度食品药品监督治理总局药品审评中心.《化学药品与弹性体密封件相容性钻研技术领导准则》（征求定见稿）
14、 ICH Steering Committee, Harmonised Tripartite Guideline Q8: Pharmaceutical Development. August, 2009
15、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products. 2003
16、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline Q3D: Guideline for Elemental Impurities. 2014
17、 ICH Steering Committee. Harmonised Tripartite Guideline M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. 2017
18、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Quality. Manual of Policies and Procedures (MAPP), Policy and Procedures, 5040.1, Product Quality Microbiology Information in the Common Technical Document - Quality (CTD-Q). January 2017
19、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards. December, 2016
20、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDA Submissions – Refuse to Receive for Lack of Justification of Impurity Limits. August 2016
21、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), and Center for Veterinary Medicine (CVM). Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products. November 1994
22、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Guidance for Industry: Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products. June 2015
23、 Food and Drug Administration, Center for Biologics Evaluation and Research, Center for Drug Evaluation and Research, Center for Devices and Radiological Health, and Center for Veterinary Medicine. Guidance for Industry: Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products. February 2008
24、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. April 2004
25、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products, Questions and Answers. May 2014
26、 USP<1207>、<1207.1>、<1207.2>、<1207.3>
27、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). EMA/CHMP/QWP/799402/2011: Reflection Paper on the Pharmaceutical Development of Intravenous Medicinal Products Containing Active Substances Solubilised in Micellar Systems.
28、 European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the Investigation of Bioequivalence. January 2010
29、 Health Canada, Health Products and Food Branch. GUIDANCE FOR INDUSTRY: Pharmaceutical Quality of Aqueous Solutions. Febraury 2008
30、 Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Guidances（Drugs）：Generics:https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064995.htm
31、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation andResearch (CDER). Generic Drug Development: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/AbbreviatedNewDrugApplicationANDAGenerics/ucm142112.htm
32、 Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Generic Drugs. Filing Review of Abbreviated New Drug Applications, MAPP 5200.14. September 2017.
33、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on In-use Stability Testing of Human Medicine Products. September 2001.
34、 European Medicines Agency, Committee for Proprietary Medicine Products. Note for Guidance on Inclusion of Antioxidants and Antimicrobial Preservatives in Medicine Products. January 1998.