癌症免疫疗法就是通过沉新启动并维持肿瘤-免疫循环，复原机体正常的抗肿瘤免疫反映，从而节造与断根肿瘤的一种医治步骤，蕴含单克隆抗体类免疫查抄点抑造剂、医治性抗体、癌症疫苗、细胞医治和幼分子抑造剂等。近几年，癌症免疫疗法的好新闻不休，目前已在多种肿瘤如玄色素瘤，非幼细胞肺癌、肾癌和前列腺癌等实体瘤的医治中展示出了壮大的抗肿瘤活性。癌症免疫疗法由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最沉要的科学突破。

不外，癌症免疫疗法仅对部门患者有成果。近年来，科学家们先后发现好多成分影响癌症免疫医治成效，好比肠路细菌的组成；树突细胞的抗原呈递能力；T细胞的增殖能力；特定的免疫细胞类型，如骨髓衍生性抑造细胞、调节性T细胞（Treg）、天然T细胞和CD14+CD16-HLA-DRHi免疫细胞；染色质沉塑复合物不足；HLA基因型；等等；诖，幼编针对这方面近年来获得的进展，进行一番梳理，以飨读者。

1、利用仿照抗原呈递细胞的生物资料支架推进T细胞高效增殖

doi:doi:10.1038/nbt.4047

免疫学家和肿瘤学家在利用过继细胞转移技术，把持人体的免疫系统来抵抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反映中，一种被称作T细胞的白细胞经另一种被称作抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞的领导后扩大它们的数量，并且维持存活。过继细胞转移法式正是在造就皿中仿照这一过程，即从患者身上取出T细胞，让它们滋生，有时对它们进行基因建饰，而后将它们移植回患者体内，这样它们就可能找到并杀死癌细胞。然而，这些法式通常必要数周的功夫能力产生大批量的医治性T细胞，其中这些T细胞的数量是极度重大的，并且它们的活性要足以解除它们的靶细胞。

如今，在一项新的钻研中，由美国哈佛大学怀斯生物启发工程钻研所和约翰-保尔森工程与利用科学学院的David Mooney教授辅导的一个钻研团队报路了一种基于代替资料的T细胞扩增步骤，这可能援手克服这些阻碍。利用一种仿照APC的生物资料支架，这些钻研人员实现了比现有步骤更好地推进幼鼠和人类原代T细胞增殖；并且他们在经过表白嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）医治的幼鼠淋巴瘤模型中证实了这种步骤的潜力，其中这些CAR-T细胞经过基因刷新后靶向粉碎淋巴瘤细胞。有关钻研了局于2018年1月15日在线颁发在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。

为了设计一种仿照APC的支架，这些钻研人员首先将白细胞介素2（IL-2）---一种由APC产生的因子，可能耽搁有关的T细胞存活---装载在微幼的介孔硅棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他们随后利用形成薄薄的类似于APC的表膜的支持性脂质双层（SLB）的脂质包被MSR，接着利用一对激活T细胞的抗体对这种支持性脂质双层进行职能化处置，这样这些抗体在脂质层中移动并且可能结合T细胞表表上的受体/辅助受体分子。在造就基中，三维支架通过MSR沉降和随机堆积而自觉形成，并且产生足够大的孔从而允许T细胞进入、移动和荟萃，从而提供让它们增殖的信号。

在进行一系列的并行比力中，Mooney团队证实仿照APC的支架的机能优于贸易上可获得的增殖珠（Dynabeads），这些增殖珠当前用于临床过继细胞转移步骤中。论文第二作者、Mooney 尝试室钻研生David Zhang 说，“在单剂量注射中，APC仿照支架导致幼鼠和人类的原代T细胞增殖增长了2～10倍。另一个优势是，APC仿照支架可能让我们调整在想要的免疫反映中阐扬分歧作用的T细胞亚群的比例，在未来这可能会增长它们的职能。”

2.抗原呈递细胞中的PD-L1表白或可预测哪些患者受益于癌症免疫医治

doi:10.1172/JCI96113

在一项新的钻研中，Zou和同事们针对这个问题提供一个沉要的线索。有关钻研了局于2018年1月16月在线颁发在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression”。
这些钻研人员钻研了患有结肠癌、卵巢癌、玄色素瘤和肺癌的幼鼠，以便理解蛋白PD-L1的表白若何影响对PD-L1阻断作出的反映。这是免疫医治药物的关键靶标。他们发现了抗原呈递细胞---在肿瘤微环境和左近的淋趋附中发现的巨噬细胞和树突细胞---中的一个关键环节。
在这项新的钻研中，这些钻研人员钻研了来自接受免疫疗法医治的玄色素瘤和卵巢癌患者的组织样本。在这两种癌症中，他们发现表白PD-L1的抗原呈递细胞所占的比例与对医治作出的客观临床反映之间存在着关联。

3.推进癌症医治的新型免疫疗法

doi:10.1038/nmeth.4579

最近，来自EPFL的钻研者们构建出了一种新的分子，该分子可能援手免疫系统鉴别以及杀伤肿瘤细胞。有关了局颁发在最近一期的《Nature Methods》杂志上。

来自EPFL的钻研者们设计出了人为的受体分子EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors），这一设计可能确保树突状细胞选择性地捕获切合患者体内现实情况的抗原分子。首先通过吧EVIR嵌入到树突状细胞中，让其鉴别'表泌体'中的蛋白质。

通过成像的伎俩，作者发现EVIR可能推进肿瘤抗原从表泌体表表向树突状细胞膜上转运；谏鲜隽司，作者以为这一发现为设计更为高效的肿瘤免疫疗法提供了新的方向。

4.新型免疫疗法加强人体杀死癌细胞的能力

doi:10.1016/j.cell.2017.12.026

如今，在一项新的钻研中，来自美国洛克菲勒大学的钻研人员报路了一个避开癌症的；ば苑槎沟妹庖呦赴菀资迪炙堑墓ぷ鞯牟街。这种步骤着沉关注被称作骨髓衍生性抑造细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的免疫细胞，并且似乎可能粉碎幼鼠中的多种分歧的癌症类型。再者，来自这种医治步骤的首个临床试验的了局揭示出它有效地激活杀死癌细胞的免疫细胞。有关钻研了局于2018年1月11日在线颁发在Cell期刊上，论文标题为“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。

倒剽些钻研人员发现了激活ApoE表白的药物在那些拥有健康免疫系统的幼鼠中比在那些没有健康免疫系统的幼鼠中可能越发有效时，事件就起头变得越发有趣了。除了抗肿瘤转移作用之表，这些药物似乎通过降低这些幼鼠中的MDSC水平来影响免疫反映，并因而激活抗肿瘤的T细胞，随后这些T细胞可能粉碎癌症。论文第一作者、Sohail Tavazoie尝试室接见科学家Masoud Tavazoie说，“这些发现提醒着激活ApoE通路可能加强抵抗癌症的免疫反映。”
在当前的这项新的钻研中，这些钻研人员赐与患有分歧类型癌症的幼鼠一种被称作RGX-104的化合物，其中已知这种化合物诱导身段产生ApoE。经证实这种化合物高效地抵抗多种肿瘤类型，出格是肺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌，以及玄色素瘤和胶质母细胞瘤。它杀死了这些幼鼠中的MDSC，并且他们证实杀死这些细胞允许其他的免疫细胞进入和粉碎癌症。

5、特定肠路共生细菌可能提高癌症免疫疗法的医治成功率

doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946

基于抗PD-1抗体的免疫疗法已经对癌症医治产生沉大影响，但是仅让一部门患者受益。导致分歧患者之间出现分歧医治反映的一个原因可能是患者的分歧的微生物组组成。在临床前幼鼠模型中已经证实，微生物组组成影响抗肿瘤免疫反映和免疫医治的疗效。Vyara Matson等人通过将针对选定细菌的16S核糖体RNA基因测序、宏基因组鸟枪法测序和定量聚合酶链式反映整合在一路，分析了来自接受免疫疗法之前的转移性黑素瘤患者的基准粪便样品。这些作者们观察到共生微生物组成与临床反映之间存在着显著的关联性。在对免疫疗法作出反映的转移性黑素瘤患者中更为丰硕的细菌物种蕴含长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）。未来自对免疫疗法作出反映的转移性黑素瘤患者的粪便资料移植到无菌幼鼠中可能更好地节造肿瘤、加强T细胞职能和实现更大的抗PD-L1抗体药物的疗效。这些的钻研了局提醒着共生微生物组（commensal microbiome）可能对人类癌症患者的抗肿瘤免疫反映产生着沉要的影响。

6.肠路细菌影响免疫疗法抵抗上皮性肿瘤的成效

doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946

在一项新的钻研中，来自法国的一个钻研团队分析了249名接受了抗PD-1免疫医治的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫医治起头之前或刚起头时，接受了抗生素医治 。他们发现这些接受抗生素医治的患者对这种免疫医治药物产生原发耐药性，很快就出现癌症复发，并且拥有更短的存活期。这就注明抗生素医治极大地影响免疫医治的成效：抗生素抑造这种免疫医治药物给晚期癌症患者带来的临床益处，并且这种原发性耐药是由于异常的肠路微生物组组成导致的。有关钻研了局于2017年11月2日在线颁发在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。

为了寻找其中的因果机造，这些钻研人员对这种免疫疗法作出反映的癌症患者和未作出反映的癌症患者的肠路微生物组进行比力。他们发现一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对丰杜纂癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反映有关联。在此之前，人们已发现这种细菌拥有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的钻研中，他们发现它可能加强这种免疫疗法的成效。 随后，这些钻研人员未来自对这种免疫疗法作出反映的癌症患者和未作出反映的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素医治的幼鼠体内，发现那些接受来自对这种免疫疗法作 出反映的癌症患者的粪便微生物组移植的幼鼠对这种免疫疗法作出的反映得到更好的改善。此表，那些接受未作出反映的癌症患者的粪便微生物组移植的幼鼠口服这种有益细菌补充剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中，以一种依赖于IL-12的方式复原对这种免疫疗法作出的反映。这些了局再次批注肠路微生物组调节着癌症免疫疗法的成效。

7.肠路细菌调节玄色素瘤对免疫疗法作出的反映

doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946

在一项新的钻研中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的钻研人员报路生涯在人肠路中的细菌可能若何影响癌症对免疫疗法作出的反映，这为改进医治的钻研启发新的蹊径。有关钻研了局 于2017年11月2日在线颁发在Science期刊上，论文标题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通过度析转移性玄色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠路微生物组，这些钻研人员发现若是这些患者含有越发多样化的肠路细菌群体或者大量的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫查抄点阻断医治后可能在更长的功夫 内节造他们的疾病。

免疫查抄点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让约莫25%的转移性玄色素瘤患者受益，但是这些免疫医治反映并不总是悠久的。为了评估肠路微生物组的影响，Wargo和 同事们分析了接受抗PD1免疫医治的患者的粪便样品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是来自面颊内的组织样品，而抗PD1免疫医治阻断T细胞表表上的对免疫系统起着抑造作用的PD1 蛋白。他们发展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和职能潜力。

了局批注匹敌PD1免疫医治作出反映的患者（肠路中拥有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）拥有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些拥有更高拟 杆菌水平的患者拥有更高水平的循环调节性T细胞、髓源抑造性细胞（myeloid derived suppressor cells）和减弱的细胞因子反映，从而抑造抗肿瘤免疫反映。

最后，这些钻研人员通过粪便微生物组移植（fecal microbiome transplant, FMT）未来自匹敌PD1免疫医治作出反映的患者和不作出反映的患者的粪便微生物组移植到无菌的幼鼠中。那些接 受来自作出反映的患者的粪便微生物组移植的幼鼠拥有显著降落的肿瘤成长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑造性细胞。当接受免疫查抄点阻断医治时，它们也拥有更好的医治了局 。

8.揭示出玄色素瘤抵抗免疫医治之谜

doi:10.1126/science.aao1710

癌症科学家面对的一个紧迫的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中获得了显著的成效，但对大无数患者是没有成果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症钻研所的两个钻研幼组独立地发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫查抄点抑造剂的免疫医治药物产生抵抗力或作出反映的遗传机造。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫医治的益处延长到更多的患者和更多的癌症类型。有关钻研了局于2018年1月4日在线颁发在Science期刊上，论文标题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

这个钻研幼组都发现了对免疫查抄点抑造剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中若何包装的蛋白产生的变动的严格节造。这组被称作染色质沉塑复合物的蛋白是SWI/SNF；它的组分是分歧的基因编码着的，其中蕴含ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开缜密缠绕的DNA片段，这就使得它的蓝图可能被细胞读取，从而激活某些基因表白。他们鉴定出SWI/SNF染色质沉塑复合物的PBAF亚型参加抵抗免疫T细胞的陕作用。

当PBRM1基因在尝试中被敲除时，这些玄色素瘤细胞对T细胞产生的滋扰素-γ变得越发敏感，并且作为应答，产生招募更多的抵抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些钻研人员所称，PBAF复合物中的另表两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中产生突变，并且这些癌症，如不足ARID2职能的玄色素瘤，可能也对免疫查抄点抑造剂作出更好的反映。

9.揭示转移性肾癌抵抗免疫查抄点抑造剂医治机造

doi:10.1126/science.aan5951

对于癌症科学家来说，一个火急的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中获得了显著的成效，但对大无数患者是没有成果的。如今，来自美国达纳-法伯癌症钻研所的一个钻研幼组发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫查抄点抑造剂的免疫医治药物产生抵抗力或作出反映的遗传机造。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫医治的益处延长到更多的患者和更多的癌症类型。有关钻研了局于2018年1月4日在线颁发在Science期刊上，论文标题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

由Van Allen和Choueiri辅导的一个钻研幼组追求诠释为何一些患有转移性肾通明细胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者从阻断PD-1查抄点的免疫查抄点抑造剂医治中获得临床益处，有时甚至是悠久的临床益处，而其他的患者则不会如此。

为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫医治反映或抵抗性的其他特点，这些钻研人员利用全表显子组DNA测序技术分析了在一项临床试验中接受免疫查抄点抑造剂纳武单抗（nivolumab）医治的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也分析了另一组63名接受类似药物医治的转移性ccRCC患者的样品。

当对测序数据进行分类和细化时，这些钻研人员发现受益于这种免疫医治药物且拥有更长的无进展生计期的患者是那些不足职能性PRBM1基因的患者。（约莫41%的ccRCC患者拥有非职能性的PRBM1基因）。这个基因编码蛋白BAF 180，该蛋白是染色质沉塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因职能失落导致ccRCC癌细胞增长表白其他的基因，蕴含参加免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

10.患者HLA基因型影响免疫检测点抑造剂的疗效

doi:10.1126/science.aao4572

被称作免疫检测点抑造剂（immune checkpoint inhibitor）的新药可能复原对癌细胞的鉴别，从而导致对很多癌症类型产生显著的反映。但不是每名患者城市产生反映。在一项新的钻研中，来自美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心和留想斯隆-凯特琳癌症中心等钻研机构的钻研人员一向试图理解其中的原因，最终发现患者自身的基因若何可能在对免疫医治药物作出的反映中阐扬着作用。有关钻研了局于2017年12月7日在线颁发在Science期刊上，论文标题“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。论文通讯作者为留想斯隆-凯特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因属于人白细胞抗原（HLA）系统，即一种编码着免疫系统用来鉴别哪些细胞属于自身哪些细胞不属于自身的蛋白的基因复合体。HLA基因拥有好多可能的变异，从而允许每幼我的免疫系统对各类各样的表来入侵者作出反映。HLA系统将病毒或肿瘤的片段带到细胞的表表上，从而使得该细胞可能被免疫系统粉碎。

这项新的钻研探索了1535名接受免疫查抄点抑造剂医治的癌症患者，并发现拥有更多的HLA基因版本（即拥有更大的HLA基因多样性）对这种医治更好地作出反映。

这项钻研也证实拥有较低的HLA多样性和较少的肿瘤突变的癌症患者并不那么好地对免疫查抄点抑造剂作出反映。Rizvi博士和Chan博士之前一路证实细胞遭逢危险的水平和类型与对这些药物作出的反映存在着关联（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而这项新的钻研则将患者的HLA与肿瘤遗传密码关联在一路。

11.罕见免疫细胞影响癌症免疫医治成效

doi:10.1126/sciimmunol.aan4631

天然T细胞在癌症产生过程中的职能并不明显，部门原因是由于效应T细胞可能直接调控肿瘤免疫反映的过程，因而钻研者们将更多的精力放在后者上面，此表，天然T细胞在肿瘤微环境中的比例很少。

在最近这项颁发在《science Immunology》杂志上的一篇文章中，作者等人发现肿瘤的代谢过程会影响天然T细胞的活性。肿瘤细胞往往必要大量的葡萄糖，而葡萄糖的代谢会产生乳糖。乳糖对于天然T细胞的职能拥有负面的租用。一旦乳糖水平过高，T细胞将会受到严沉的危险，甚至导致殒命。

目前，预测癌症免疫医治成效的钻研沉点都在影象T细胞以及效应T细胞上，而这一新型的钻研在提供了另表的可能。

12.特定免疫细胞活性可能限度免疫疗法的成效

doi:10.1038/ni.3868

最近，钻研者们发现了一类关键免疫细胞的特殊职能，或许可能诠释癌症免疫疗法的局限性。

Treg细胞是免疫系统中起着抑造免疫反映活性的作用。在正常情况下，T细胞可能抵抗表界侵染，而在职务实现之后，Treg细胞则会开释信号终止免疫反映。癌症的免疫医治是通过提高免疫系统的活性来抵抗癌症，而Treg抑造免疫细胞的活性则可能限度癌症免疫疗法的成效。然而，临床试验批注单纯地断根体内的Treg细胞并没有加强癌症免疫疗法的成效，而其中的原因而并不明显。

凭据最近颁发在《Nature Immunology》杂志上的一篇文章，作者以为断根Treg细胞并不蹬宗阻止了它们所有的抑造活性。当Treg细胞殒命的时辰，它们不仅不会失效，并且会变得越发有抑造能力，因而细胞殒命后整个免疫抑造的机械仍在运行。

而最近这项钻研则批注，当Treg细胞殒命之后，他们仍会开释出大量的幼分子代谢产品 ATP，通例情况下ATP可能援手机体供能，而殒命后的Treg细胞则会急剧地将ATP转化为腺嘌呤，腺嘌呤进一步靶向T细胞批注的一类受体，进而影响T细胞的正常职能。

13、肿瘤免疫医治有没有效？看看这个象征物就知路！

doi:10.1038/nm.4466

目前，免疫医治能够有效医治黑素瘤和肺癌，这种步骤重要通过使用机体正常情况下用于检测病原体和有害物质的免疫系统的职能达到肿瘤靶向医治的主张。钻研人员能够用特殊的抑造剂激活免疫细胞，使它们找出肿瘤细胞并断根它们。这种方式能够使正本很弱的免疫反映发作，甚至能够检测和断根转移性癌细胞。免疫医治能够节造50%的病人的肿瘤进展，甚至能够治愈癌症。 但是有一半的病人不只对免疫医治无反映，还要遭逢免疫医治带来的副作用。来自苏黎世大学和苏黎世大学医院的一组钻研人员使用了新步骤以找出哪些病人可能对免疫医治产生阳性反映。钻研人员此刻能够找出血液中预测免疫医治是否有效的生物象征物。

分析细胞之后，钻研人员与瑞士生物信息钻研所的钻研人员一路分析了数据，以找出能够预测医治成效的分子模式。“令人惊讶的是，我们在免疫医治之前就观察到血液中存在幽微的抗癌免疫反映，我们发现这个分子模式是CD14+CD16-HLA-DRHi免疫细胞，”Burkhard Becher说路。为了方便鉴定，生物象征物应该容易检测，而事实上传统的步骤就能够在数秒内分析超过30幼我的血液样品。