近年来，利用免疫系统匹敌癌症的免疫疗法已成为肿瘤医治领域的焦点。免疫查抄点抑造剂类的药物（如PD-1抑造剂）在一些患者中获得了显著成功。但是，依然有很多癌症患者对免疫疗法没有反映，或者经历疾病复发。其中， T细胞耗竭是免疫疗法成功的重要阻碍。近日，圣裘德儿童医院免疫学助理钻研员Ben Youngblood博士辅导的一个钻研幼组揭示了一种与表观遗传有关的T细胞耗竭的机造。更令人惊喜的是，一种化疗药物——地西他滨可能旋转这一过程。这一钻研颁发于6月29日的Cell期刊上。
所谓免疫疗法，就是利用人体自身的免疫系统匹敌肿瘤。多所周知，免疫系统能援手我们抵抗病毒习染之类的疾病，但却对肿瘤束手无策。事实上，在肿瘤突变早期，它们也处于免疫系统的监督之下。但是，狡猾的肿瘤自身会表白一些抑造免疫反映的分子，如PD-L1，以匹敌免疫系统的监督。在免疫系统和肿瘤分子的悠久战中，疲乏的T细胞逐步失去职能并在细胞表表表白一些抑造免疫反映的分子，如PD-1，这就是T细胞耗竭。
固然科学家们开发了一些抑造PD-1等免疫查抄点的药物，但是，它们只能部门地逆转T细胞耗竭。因而，基于PD-1抑造剂的免疫医治对很多患者的成效并不好。

表观遗传有关的T细胞耗竭，PD-1抑造剂束手无策

在这项新钻研中，钻研人员索求了病毒习染和肿瘤引发T细胞耗竭的机造。最终他们发现了罪魁祸首——与DNA甲基化有关的表观遗传学机造，它故障了T细胞对肿瘤抗原的反映能力。
表观遗传是节造基因表白的分子开关。若是将基因组中数千个单独的基因比作存储在推算机磁盘上的数据，那么表观基因组就像一组节造存储数据若何被读取的推算机法式。
钻研人员发现，目前利用宽泛的PD-1抑造剂并不能解除表观遗传有关的T细胞耗竭。 Youngblood说：“这一发现批注，至少就PD-1来说，医治成效必然会很短暂，并且容易复发。”
有没有法子阻断T细胞耗竭有关的DNA甲基化过程呢
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模式图。图片起源：Cell

PD-1抑造剂与地西他滨联用加强抗肿瘤成效

钻研人员使用了一种能抑造DNA甲基化的化疗药物——地西他滨。在用其医治肿瘤幼鼠时，幼鼠的T细胞加强了。
Youngblood说：“我们发现这种医治逆转了耗竭的状态。当我们再用PD-1医治幼鼠时，它们的T细胞积极增殖，并复原了活力。T细胞增殖强化与肿瘤成长抑造存在显著的关联。这意味着，结合表观遗传沉编程与免疫查抄点抑造能够提高医治成效。”
Youngblood暗示，这项钻研了局对医治慢性病毒习染（出格是艾滋病毒）拥有沉要意思。 “我们知路HIV患者的T细胞已经耗竭了。固然一些高效的药物可能将病毒载量降低到不成检测的水平，但是这种医治步骤极度昂贵，并且无法治愈。我乐观地以为，免疫系统是医治艾滋病毒习染的最终但愿，而JDB电子钻研向这个指标迈进了一步。”
不外，Youngblood强调，Cell汇报的这项钻研是在幼鼠中进行的。 因而，他和同事此刻在索求人类癌症的表观遗传学耗竭机造，以确定是否与幼鼠中的机造类似。
此表，他们还在寻找癌症和病毒习染中的T细胞耗竭机造之间的差距和类似之处。 这种基础理解将有助于免疫医治对慢性病毒习染如HIV中的利用。

参考资料：
De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation
Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections