FDA划定的肽是指由40个或更少氨基酸组成的聚合物
。肽类药物区别于化学药物的一个沉要特点就是结构表征的齐全性
。肽类仿造药物中的活性成分能否与RLD产品
，出格是沉组脱氧核糖核酸(rDNA)起源的RLD产品中的活性成分相一致
，一向是FDA的审查重点
，也是造约肽类仿造药物只能依照NDA申报的沉要成分
。
但FDA是与时俱进的
。鉴于目前肽合成和表征技术的近况
，FDA以为ANDA申请人已经能够证明仿造合成肽类药物与rDNA起源的RLD中的活性成分的一样性
，即证明这些产品是药物等同的
。因而FDA在2017年10月2日颁布了《ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin》指南
，建议五种肽类：胰高血糖素(Glucagon)、利拉鲁肽(Liraglutide)、奈西立肽(Nesiritide)、挺拔帕肽(Teriparatide)和替度鲁肽(Teduglutide)的仿造合成药物能够依照ANDA蹊径进行申报
，并提出了具体的技术要求
。笔者总结了指南中的干货内容
，沉新梳理了逻辑挨次
，以便读者能更轻松愉悦的领会指南内容
。
 

一、关于指南的根基问题

1、本指南的主张是什么
？
对于以前核准上市的沉组脱氧核糖核酸(rDNA)起源的肽类药物产品
，本指南旨在协助提交该类药物的申请人确定在什么情况下能够通过ANDA蹊径
，而不是NDA蹊径来申请
。
2、本指南涵盖的肽类药物种类有哪些
？
本指南涵盖以下五种肽药物产品：胰高血糖素(Glucagon)、利拉鲁肽(Liraglutide)、奈西立肽(Nesiritide)、挺拔帕肽(Teriparatide)和 替度鲁肽(Teduglutide)
。
3、为什么本指南选择了上述五种肽类药物
？
本指南所涵盖的五种肽类药物已经很好地表征了核苷酸序列起源的肽有关杂质概况
。因而
，将仿造合成肽类药物的肽有关杂质谱与其RLD进行比力的步骤是可行的
。此表
，FDA以为鉴于分析化学、合成肽造作和纯化技术以及生物测定方面的钻研进展
，FDA能够确定和降低与肽有关杂质有关的风险
。
4、肽类药物存在的潜在风险有哪些
？
肽是由沉组或合成产生的
，氨基酸序列或残基的插入
，缺失或建饰都能产生对应的杂质
。这些杂质通常拥有较幼的安全性或有效性风险
，并且是可控的
。然而
，在某些情况下
，肽有关杂质可能存在潜在的免疫原性差距
，可能会影响肽药物产品的安全性或有效性
。
5、FDA对于ANDA申请的审查要求有哪些
？
关于FDA对于ANDA申请的核准
，申请人必须证明仿造药物与RLD具佑装一样”活性成分
，用法用量、剂型、给药蹊径、规格和RLD标签(允许某些差距)
，并且与RLD拥有生物等效性
。此表
，FDA注定审查仿造药产品的造作
，加工和包装的步骤、设备和节造措施
，以确保其个性、规格、质量和纯度
。
在审查ANDA时
，FDA会将仿造药品中存在的杂质类型和数量与RLD相比力
。固然仿造药物与RLD之间杂质特点方面的某些差距可能是允许的
，但FDA通
；崞拦酪恢址略煲┪锸欠窈写笥赗LD中发现的杂质
，以及杂质(蕴含新杂质)存在的合理性
，以确保仿造药物与RLD相比
，不会带来更大的安全隐患
。
6、合成肽类药物依照ANDA蹊径申请的主题要求是什么
？
本指南推荐肽类药物依照ANDA蹊径申请的前提重要是为确保与rDNA起源的RLD相比
，由于肽有关杂质引起的免疫原性无风险差距
。
对于想要“复造”以前核准的rDNA起源肽的合成肽
，是否应该作为ANDA申请
，在很大水平上取决于其与rDNA起源肽类药物在杂质特点方面的比力
，由于肽有关杂质的差距可能影响肽类药物产品的安全性或有效性
。
 

二、FDA关于仿造合成肽类药物的科学思考

1、活性成分一样
是否切合法定ANDA申报要求的关键成分是仿造药中的活性成分是否与RLD“一样”
。 仿造合成肽类药物中活性成分的一样职能够通过物理化学表征和生物学评估来确定
。只管本指南草案涵盖的一些肽类药物可能有可用的规范尺度
，但仍推荐对仿造合成肽类药物和RLD产品进行比力测定
。激励ANDA申请人酌情利用互补分析步骤来表征以下性质和其他性质：

在数据批注仿造合成肽中的活性成分与RLD中的活性成分“一样”的情况下
。应该依照ANDA蹊径提交申请还是依照505(b)(2)提交申请
，可能取决于提出的产品的杂质特点
，由于杂质的差距可能会影响免疫原性的潜力
。
 
2. 杂质
在审查ANDA时
，FDA会将仿造药中存在的杂质类型和数量与其RLD相比力
。通常
，仿造合成肽不应含有大于RLD中发现的杂质
。任何杂质
，蕴含新的杂质都应该是有路理的
，以援手确保仿造药比RLD不会带来更大的安全风险
，蕴含免疫原性
。
无论肽类药物是通过沉组还是合成产生的
，它都可能含有出产过程引入的杂质和在贮存过程中由于降解产生的杂质
。由于仿造肽类药物与RLD拥有一样的活性成分(通常非活性成分也是一样的)和标签贮存前提
，因而无论是出产中引入
，还是贮存过程中降解产生的杂质
，仿造肽类药物都应与RLD一样
。
FDA通常在评估肽类药物ANDA时会思考肽药物产品的活性成分、非活性成分、贮存前提和降解所产生杂质的一样性
，这与非肽药物的ANDA评估相一致
。
 
另表肽的出产过程中也可能产生特定的杂质
。由rDNA技术产生的杂质可分为三类：

肽有关杂质和其他(非宿主细胞有关)杂质可能是由沉组和合成过程中产生的
。然而
，宿主细胞有关的杂质仅产生在rDNA起源的肽类药物产品中
。
仿造合成肽类药物与rDNA起源的RLD中的肽有关杂质之间的差距可产生分歧的杂质特点
，若是不受节造
，可能影响合成肽类药物的安全性或有效性
。
FDA建议申请人选取活络和高分辨率的分析伎俩(例如
，UHPLC-HRMS)来检测和表征仿造合成肽类药物中的肽有关杂质
，并与RLD相比力
。
通常来说
，对于本指南涵盖的肽
，申请人应鉴定每种0.10%或更高的肽有关杂质
。凭据特定产品潜在的免疫原性风险
，还可能要求申请人对于低于该阈值的肽有关杂质也要做出鉴定
。申请人应确保仿造合成肽类药物中的杂质种类和杂质水平不超过RLD(例如
，通过调整合成路线或纯化战术)
。
基于对本指南涵盖的肽类药物中可能存在的肽有关杂质的理解
，思考到目前节造肽有关杂质的分析能力和造作能力
，FDA以为
，若是仿造合成肽类药物中新的特定肽有关杂质水平不超过0.5%
，对于本指南中涉及的任何一种肽类药物依照ANDA蹊径提交通常是相宜的
。新的特定肽有关杂质水平高于0.5%会使FDA产生对在ANDA中无法充分解决的免疫原性潜在风险的忧郁(例如
，在这种情况下
，对免疫原性风险的评估将必要临床资料)
。
为了可能切合ANDA申请的要求
，不论是由沉组还是合成产生的肽类药物
，不超过0.5%的新的特定肽有关杂质水平应与制品肽药物中由于批次间变动而观察到的少量非特定肽有关杂质相一致
。然而
，在提交ANDA后将经过随后的科学审查
，FDA可能会要求ANDA申请人进一步降低特定肽有关杂质的水平
，这具体取决于与特定杂质有关的风险以及具体药物种类
。
对于不超过0.5%的每种新特定肽有关杂质
，ANDA申请人应对杂质进行表征
。此表
，ANDA申请人应提供为什么这种杂质不影响仿造合成肽类药物的安全性(蕴含关于免疫原性)以及有效性的理由
。这种理由应试虑杂质的个性和数量
，杂质对肽的物理化学和生物学性质的影响以及肽特有的潜在风险
。理由应蕴含仿造合成肽类药物和RLD之间杂质的差距不会对以下各项成分产生影响：产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险
。这些数据应证明每种新杂质不含有对重要组织相容性复合物(MHC)(称为T细胞表位)拥有增长亲和力的序列
。此表
，数据应证明仿造合成肽类药物不会增长形成荟萃体的荟萃偏差或质量
，出格是在强造前提下
。并且不含与RLD相比对先天免疫活性拥有更大或分歧刺激的杂质或传染物
。凭据所提供的信息
，FDA还可能会建议对仿造合成肽类药物进行额表的非临床免疫原性评估
。
 

三、仿造合成肽类药物依照ANDA蹊径申请的要求汇总

对于仿造合成的高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、挺拔帕肽或替度鲁肽药物
，选取经核准上市的rDNA起源的肽类产品作为RLD
，若是切合ANDA法条律例
，活性成分一样和杂质方面的要求
，那么依照ANDA提交申请通常是相宜的
。
 
具体要求如下：
● 仿造合成肽类药物的特点在与RLD的活性成分拥有一样的以下性质：

● 对于仿造合成肽类药物和RLD中都发现的肽有关杂质
，仿造产品中每种杂质的含量都应比RLD中发现的一样或更低
。
● 仿造合成肽类药物不得含有任何超过0.5%接受阈值的新的特定肽有关杂质(即不存在于RLD中的杂质)
。
●对于不超过0.5%的任何新的肽有关杂质
，申请人应表征杂质结构(例如
，氨基酸序列和结构)
，并应注明为什么每种这样的杂质不影响仿造合成肽类药物安全性(蕴含关于免疫原性)的理由
，并且不影响其有效性
。
 
对于这种ANDA申请
，FDA建议申请人鉴定每种0.10%或更高的肽有关杂质
。对于不超过0.5%的每种新的特定杂质
，申请人应批注仿造合成肽类药物和RLD之间杂质特点上的任何差距不会对以下各项成分产生影响的理由
，蕴含产品的物理化学性质、生物活性或免疫原性风险
。例如
，数据应该证明每个新杂质不蕴含对称为T细胞表位的MHC增长亲和力的序列
，并且仿造合成肽类药物不会扭转先天的免疫活性
。
FDA能够酌情推荐凭据505(j)(例如体表、体内动物、药代动力学/药效学等效性)进行额表的比力钻研
，以评估仿造合成肽类药物是否切合有关的审批尺度
，蕴含用于造作
，加工和包装药物的步骤
，以及用于造作
，加工和包装的设备和节造措施足以确保和维吃熹个性、规格、质量和纯度
。
若是有必要进行临床钻研以确定合成肽类药物的安全性或有效性
，并且该合成肽类药物部门地依赖于FDA对先前核准上市产品的安全性或有效性的数据库
，则应依照505(b)(2)蹊径来提交申请
。
一旦凭据505(c)蹊径核准了合成肽类药物的申请
，该合成肽类药物的后续申请可依照ANDA申请提交
。