近几年，免疫查抄点抑造剂在多种癌症类型中获得了惊人的医治成效，现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日，Cell旗下Immunity杂志（最新影响因子24.082）颁发了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。
作者们总结了癌细胞自主成分、肿瘤微环境成分以及宿主有关成分若何在癌症医治时影响免疫查抄点阻断疗法，使其出现出多样化的响应。此表，文章还会商了免疫系统与宿主微生物群之间的互有关系可能决定癌症医治响应的新证据。作者们提出了一个概想，即在使用免疫查抄点阻断疗法之前或医治期间调节肠路微生物可优化医治成效。
免疫查抄点疗法进展回首
从前十年中，癌症免疫疗法前所未有的崛起和成功彻底扭转了多种恶性肿瘤的临床治理。其中，免疫查抄点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中拥有宽泛的生物活性，且反映悠久。凭据目前的临床了局，免疫查抄点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。
引言中，作者们回首了CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体的作用机理和发展过程。截止到目前（作者统计时），FDA核准的ICBs共4个，别离为，1）ipilimumab：CTLA-4单抗，用于医治不成切除或转移性玄色素瘤；2）pembrolizumab：PD-1单抗，用于医治不成切除的转移性玄色素瘤以及PD-L1阳性晚期转移性非幼细胞肺癌；3）nivolumab：PD-1单抗，用于医治不成切除或转移性玄色素瘤、接受含铂化疗医治期间或医治后病情进展的晚期转移性非幼细胞肺癌以及晚期（转移性）肾细胞癌；4）atezolizumab：PD-L1抗体，用于医治对含铂化疗不响应的部门晚期或转移性尿路上皮癌。
然而，只管这类抗体对癌症医治起到了很强的改善作用，但不成忽视的是，大无数患者未能响应ICBs，甚至由于免疫有关不良事务（immune-related adverse events，irAEs）的产生必须终场医治。对于ICBs来说，固然一些数据证实了它前所未有的实力，但截止目前的临床数据显示，ipilimumab医治的患者响应率约为15%；而靶向PD-1/PD-L1的药物医治的患者响应率很少超过40%，且其中有大量的部门应答。因而，有2个沉要的问题必要解决：1）为什么患者响应ICBs会产生肯定水平的异质性；2）ICBs若何能力将覆盖领域扩大到无数癌症患者群体中？
为何产生耐药性？
Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy（图1）
作者们以为，从某种水平上来说，通过进一步深刻理解和钻研肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的免疫调节机造，这些问题的答案最终会浮出水面。TME中有好多成分可能抑造ICBs的医治活性，如Treg细胞、髓下反源抑造细胞（MDSCs）以及IDO（indole 2,3-dioxygenase）的活性；同时，一些肿瘤细胞自身成分也会影响ICBs的疗效，蕴含突变负荷、致瘤信号通路、PD-L1的表白以及MHC-I类分子表白下调等。
事实上，肿瘤内涵的成分并不是影响免疫疗法了局的唯一成分（图1）。一些新证据批注，癌症免疫疗法还受到影响免疫系统职能的宿主有关和环境成分的影响。在这一综述中，作者们汇总了这些较少被思考到的、有可能决定免疫查抄点阻断疗法成败的肿瘤表在（tumor-extrinsic）成分。同时，鉴于一些新的发现，他们出格把稳到了肠路微生物群的免疫调节潜能。
正文中，作者们以大量的文件别离从TME（第一部门）、癌细胞自觉机造（第二部门）两方面诠氏缢免疫检测阻断疗法的耐药性。具体来说，TME部门有关的内容蕴含免疫调节通路、Th1和 Tc1趋化因子排泄的表观遗传寡言以及I型滋扰素信号的沉要性；癌细胞自觉机造部门介绍了致癌信号、突变状态、炎症和代谢线索等内容。
Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses（图2）
第三部门内容介绍了导致不良免疫疗法响应的宿主有关成分，如春秋、HLA分型、遗传多态性、饮食和新陈代谢以及慢性习染布景。第四部门内容中，作者们强调了肠路微生物组对成功的癌症免疫疗法的沉要性，分析了肠路微生物组对ICB免疫疗法的影响，并称它们可能与免疫疗法引发的胃肠路毒性有关，未来有但愿可能通过进一步钻研解决这一问题（图2）。
Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients（图3）
第四部门内容（图3）汇总了改善免疫查抄点阻断疗法覆盖领域的新蹊径。一方面，作者们介绍称，能够利用现有的医治伎俩援手排除免疫疗法的阻碍；另一方面，他们再次强调能够通过把持微生物组扩大ICB的医治领域；此表，文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”概想。
结论
大量肿瘤或宿主有关的成分通过分歧的方式组合决定了ICB抗癌疗法临床响应的异质性。近几年，科学家们通过将ICBs结合各类辅助疗法，改善其悠久性、疗效等属性，以期降低这种异质性。其中，有好多蹊径成功了，只管通常毒性也会随之增长。值妥贴心的是，把持肠路微生物有关的成就极为引人瞩目。作者们还以为，饮食、益生菌或选择性抗生素的治理以及特殊菌株（oncomicrobiotics）或其产品的补充应该被思考为一种组合战术，用以支持肠路免疫力，刺激有效的抗癌免疫监督。
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