为落实《国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价定见的通知》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，食品药品监管总局组织造订了《人体生物等效性试验豁免领导准则（征求定见稿）》，现向社会公开征求定见。请将批改定见于2016年4月30日前通过电子邮件反馈至国度食品药品监督治理总局仿造药质量一致性评价办公室。

电子邮件：fzy@nifdc.org.cn

附件

 

人体生物等效性试验豁免领导准则

（征求定见稿）

 

为进一步推动仿造药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的发展，凭据《国务院关于鼎新药品医疗器械审评审批造度的定见》（国发〔2015〕44号）以及《国务院办公厅关于发展仿造药质量和疗效一致性评价的定见》（国办发〔2016〕8号）要求，造订本领导准则。

本领导准则合用于仿造药质量和疗效一致性评价中通常口服常释造剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该领导准则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS)草拟。

一、药物BCS分类

BCS是依照药物的水溶性和肠路渗入性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释造剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）的体内吸收速度和水平时，BCS系统重要思考以下三个关键成分，即：溶化性(solubility)、胃肠路的渗入性(intestinal permeability)和溶出度(dissolution)。

（一）溶化性

溶化性分类是凭据申请生物等效豁免造剂的最高剂量进行界定。当造剂最大规格对应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0—6.8领域内的水溶性介质中自由溶化，则可以为该API是高溶化性的药物。250ml体积估算值是参照《化学药物造剂人体生物利用度和生物等效性钻研技术领导准则》中，自愿者空腹时服药所划定用一杯水的体积。

（二）渗入性

渗入性分类与API在人体内的吸收水平有关(指单一剂量吸收的部门，而不是全身的生物利用度)，与API在人体肠路膜间质量转移速度直接有关，或者也能够思考其他能够用来预测药物在体内吸收水平的非人体系统(如使用原位动物，体表上皮细胞造就等步骤)对渗入性进行分类。当一个口服药物选取质量平衡测定的了局或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收水平≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠路不变性优良)，则可注明该药物拥有高渗入性。

（三）溶出度

口服固体常释造剂拥有急剧溶出的界说是：选取中国药典2015版附录公例〈0931〉步骤1（转篮法），转速为每分钟100转,或是步骤2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少)，在溶出介质：（1）0.1mol/L HCL或是不含酶的仿照胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的仿照肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

口服固体常释造剂拥有非＜本缛艹龅慕缢凳牵涸谏鲜銮疤嵯15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

凭据BCS分类系统，药品被分为以下四类：

第一类：高溶化性、高渗入性(High Solubility- High Permeability)

第二类：低溶化性、高渗入性(Low Solubility-High Permeability)

第三类：高溶化性、低渗入性(High Solubility-Low Permeability)

第四类：低溶化性、低渗入性(Low Solubility-Low Permeability)

当口服固体常释造剂在体内的溶出相对于胃排空功夫快或非？，并且拥有很高的水溶性和肠路渗入性时，药物的吸收速度和吸收水平就不会依赖于药物的溶出功夫或在胃肠路的通过功夫。因而，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只有处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不用证明该药物在体内生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）对于BCS 1类的药物必要证明以下几点：

1.药物拥有高溶化性；

2.药物拥有高渗入性；

3.急剧溶出和类似性的数据以及不含有影响主药成分吸收速度和吸收水平的辅料。

（二）对于BCS 3类的药物必要证明以下几点：

1.药物拥有高溶化性；

2.造剂拥有非＜本绲娜艹；

3.放大出产和核准后调换的造剂处方齐全一样。

（三）对于处方一样，但规格分歧的同种样品，高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格能够免做BE试验。

（四）生物等效豁免申请的其他影响成分

当一个口服固体常释造剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，该把稳以下成分可能影响生物等效豁免：

1.辅料

BCS1类药物：辅料有时辰可能会影响药物的吸收速度和吸收水平。通常来说使用国度食品药品监督治理总局已经核准的常释造剂常用辅料，对于BCS1类急剧溶出的常释造剂的药物吸收速度和吸收水平不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释造剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的职能维持一致（好比说光滑剂）。

当使用新的辅料，或者极度规的大量使用常释造剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响造剂生物利用度的证明资料。该信息能够利用以单一水溶液做参比造剂的生物利用度钻研来提供。大量使用特定的辅料，例如表表活性剂（例如聚山梨醇酯80）和甜味剂（例如甘露醇或山梨醇），可能会有问题。

BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物分歧，若是想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学凭据。BCS3类药物造剂必须与参比造剂含有一样的辅料组成。这重要是思考辅料可能对低渗入性药物的吸收影响更显著。因而，仿造造剂与参比造剂必须有一样的辅料组成和用量。

2.前药（Prodrugs）

造剂的渗入性取决于原料药的转化机造和（解剖学上的）转化地位。若药物前体-药物的转化重要表此刻肠路膜渗入之后，则应测定该药物前体的渗入性。若转化表此刻肠路膜渗入之前，则应测定该药物的渗入性。药物前体和药物的溶出、pH溶化度数据也应与之有关。

3.基于BCS 的生物豁免对下列情况不合用：

（1）医治领域狭幼的药品

受医治药物浓度或药效监控的造约，按狭幼的医治领域设计的造剂，不合用生物等效性豁免。如:地高辛、锂造剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。

（2）口腔吸收造剂

由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗入和吸收，因而不合用于口腔吸收造剂，如：类似舌下片或颊下片的造剂。对于口含片，若是该造剂从口腔吸收也不合用。

三、生物等效豁免应提供的资料

（一）高溶化性的数据支持

1.测定步骤的描述，蕴含分析步骤缓和冲溶液的组成信息。

2.原料药的化学结构，分子量，性质（酸、碱、两性或中性）和解离常数（pKa)

3.测试了局（均匀值、尺度误差、变异系数）以表格的大局汇总，分歧pH溶液、药物溶化度（如mg/ml）以及溶化最大规格必要的介质体积。

4.pH-溶化度的曲线图

（二）高渗入性的数据支持

1.测定步骤的描述，蕴含分析步骤缓和冲溶液的组成。

2.人体药物代谢动力学钻研（PK），蕴含设计规划和PK数据对应的步骤。

3.对于直接渗入性钻研步骤，必要注明所用步骤的合用性，蕴含钻研规划的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择尺度，供体液里的药物浓度，分析步骤的描述，推算吸收水平或渗入性的步骤等信息。

4.选择的模型药物的清单，应蕴含以下数据：注明钻研步骤合用性的人体内的吸收度数据（均匀值、尺度误差、变异系数），每个模型药物的渗入率值（均匀值、尺度误差、变异系数），每个模型药物的渗入性分类，并凭据渗入性数据（均匀值±尺度误差或95%相信区间）给吸收水平依照渗入性分类高低限和所选内标作出标示。支持一个被测原料药高渗入性的信息蕴含：被测原料药的渗入性数据、内标（均匀值，尺度误差，变异系数）和不变性信息，适当的时辰蕴含支持自动转运机造的数据，以及确定被测原料药的高渗入性的钻研步骤。

（三）急剧溶出和曲线类似性的数据支持

1.测定步骤的描述，蕴含分析步骤缓和冲溶液的组成描述，溶出测定使用样品的信息，蕴含批号、有效期、规格、沉量等。

2.按上述的推荐试验步骤，使用12个单剂量仿造造剂和参比造剂所得到的溶出数据。应汇报独立被测单元在每个规按功夫点的标示量溶出百分数。应将均匀溶出百分数、溶出领域和变异系数（相对尺度误差）造表。在三种溶媒中的仿造造剂和参比造剂的均匀溶出曲线也应图示出来。

3.应提供支持仿造造剂和参比造剂在这三种溶出介质中的溶出曲线类似性的数据，使用f₂法进行判断的了局。

四、推荐的原料药分类步骤和造剂溶出个性测定步骤

（一）确定药物(API)的溶化性分类

决定药物的BCS分类首先是测定API在生理pH前提下的平衡溶化度。原料药pH-溶化性曲线的测定应该在37℃±1℃，pH1.0—6.8的水溶性介质中测定，该曲线上的pH值选择应该有充足的点，并且是在1.0—6.8的领域内，其测定点的选择能够参照药物的解离常数，蕴含pKa、pKa+1、pKa-1,以及1.0和6.8这几个点。测定溶化度时每个pH值前提至少要平行测定三次，为保障溶化度数据的正确靠得住，可能还必要更屡次的沉复测定？裳∪√囟ǖ某叨然撼迦芤鹤魑芗，测定药物的溶化度。若是特定的尺度缓冲溶液对药物的理化性质有影响，也能够使用其他的缓冲介质。当原料药参与到作为溶剂的缓冲溶液中，此时溶剂的pH值必要进行验证。预测药物平衡溶化度的步骤，除了传统的摇瓶法，也能够使用酸碱滴定法及其他步骤，但应证明所用步骤的合理性，并且有步骤学数据的支持。

在选定的缓冲介质中，应该使用经过验证的含量测定步骤测定API的浓度，并能分辨API和其降解产品。若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH值造成的，则也应该提交胃肠路不变性钻研部门的不变性数据。凭据丈量在pH值1.0—6.8领域内水溶性缓冲介质中药物溶化的最高剂量来确定药物的溶化度类别。当某种药物的最大剂量能在pH值1.0—6.8的领域内、齐全溶化在幼于250ml的水溶性缓冲介质中，可以为该药物是高溶化性的。

（二）确定药物API的渗入性分类

API的渗入性分类能够通过受试者体内试验确定，好比质量平衡或是全身的体内生物利用度，也能够通过肠路灌注来测定。推荐的不涉及人体受试者的步骤蕴含：在相宜的动物模型的体内或原位肠路灌注、离体肠路组织的渗入性检测或者相宜的单层上皮细胞的渗入性测定等等。在好多情况下（例如，当绝对生物利用度达到或超过85%；或当达到或超过85%的药物在尿液中检出时），单一的检测步骤可能不够充分。当一个单一的渗入性检测不及以充分注明药物的渗入性类别时，建议选取两种分歧的分析步骤。为预防由于分歧尝试类型造成信息有所矛盾，必要注明选取体表或动物数据代替人体数据。

1.人体内药代动力学钻研

（1）质量平衡钻研(Mass Balance Studies)

在药代动力学质量平衡钻研中，无象征药物、不变同位素或者放射性象征的原料药都能证明药物的吸收水平。凭据钻研的可变性，应试察足够的受试者数据来提供靠得住的吸收水平评价。

（2）绝对生物利用度钻研(Absolute Bioavailability Studies)

口服的生物利用度试验能够用静脉给药作为参考。凭据钻研的可变性，一个钻研中要思考多个受试者以提供有效的吸收度估计。当药物的绝对生物利用度达到或超过90%，则不再必要补充药物在消化液中的不变性测定。

2.肠路通透性检测步骤(Intestinal Permeability Methods)

以下步骤能够用来测定胃肠路中药物的渗入性：（1）人体体内肠路灌注钻研；（2）使用相宜的动物模型，体内或原位肠路灌注钻研；（3）离体人或动物肠路组织的体表渗入性钻研；（4）单层人为造就上皮细胞的离体渗入性钻研。

体内或原位动物模型以及体表步骤，例如使用动物某人类单层造就上皮细胞，都合用于被动转运的药物。有些原料药在人体内观测到的低渗入性可能是由于药物在膜转运蛋白（如p-糖蛋白）上的流失造成。倒剽些模型中和药物流失有关的转运蛋白缺失，或者其表白水平和人体相比力低，则当药物和转运流失有关的时辰，渗入性分级失误的几率比被动转运药物几率大。

选定的钻研规划中要表征出已知转运蛋白的表白。流失机造的函数表白式能够用双向转运钻研技术来注明，即在使用未将表排系统鼓和的特定药物或化学物质时，相较细胞膜顶部-基底侧端方向的转运率，检测到更高的细胞膜基底测端-顶部方向的转运率。此时，监测系统中必须的肠路表排相信区间无法确定。相反，本指南中建议，对于被动转运的药物来说，要限度非人体的渗入性检测步骤。

当基于BCS对药物的渗入性进行分类时，如满足下列任一前提，能够很明确地揣度出药物是被动转运机造：

（1）人体内，剂量（例如有关的临床剂量领域）和浓度-功夫曲线下面积阐发出线性（药代动力学）关系。

（2）丈量的体内或原位渗入性与选取动物模型时灌注液的初始药物浓度（例如，250ml液体平别离溶化0.01、0.1和1倍最高剂量）无关。

（3）使用适当的、已被证明能表白已知转运蛋白的细胞造就步骤时，其供体液和转运方向（例如，在给定的药物浓度中，细胞膜基底侧端-顶端方向和细胞膜顶端-基地侧端方向的转运率并无显著统计学上的差距）证明测得的体表渗入性与药物的肇始浓度（例如，在250ml液体中溶化0.01，0.1和1倍最高剂量）无关。

为了申请人体生物等效性豁免而诠释一个渗入性检测步骤的实用性，该当用足够的模型药物来注明受试者体内的渗入性检测值和药物吸收水平数据的挨次关系。人体内肠路灌注钻研，推荐使用6种模型药物。动物的体内或原位关注钻研或者体表造就细胞钻研，推荐20种模型药物。凭据钻研的可变性，钻研中应使用足够数量的被试者、动物、离体组织样品或者单层细胞，以提供靠得住的药物渗入性评价。这个挨次关系应试虑到高、低肠路通透性的原料药的精确区别。

为了注明一个分析步骤的合用性，模型药物应该叙述以下吸收领域：低吸收率(如，＜50%)、中等吸收率(如，50%—89%)和高吸收率(≥90%)。申请者可在附录A里面提供的药物和/或化学物质列内外面选择化合物，若其他药物有已知的吸收机造和体内药物吸收度的靠得住性评价，也能够选择这些药物。

在论述了一个分析步骤的合用性并且美满了统一个钻研规划后，就不用为了给一个原料药分类而在后续钻研中沉新测试所有的模型药物。相反，一个低渗入率和一个高渗入率的模型药物应拿来作为内标（例如，蕴含灌注液或供体液在内的被测原料药）。这两个内标是在流体体积象征之表的（或是像PEG4000一样，零渗入率的化合物），这个流量体积象征蕴含在特定类型的灌输技术（如关环技术）中。内标物质的选择应基于和被测原料药的兼容性（例如，内标物质应该不具备任何显著的物理、化学或者渗入性相互作用）。

当无法遵循该准则时，内标物质的渗入性测定应和被测原料药一样，使用同样的受试者、动物、组织或表皮细胞。内标物质的渗入性测试值在分歧试验中不应相差巨大，蕴含用来证明不变性的试验。在体表或原位试验实现时，应该测定膜中药物的含量。

对于特定前提下的分析步骤，建议遴选一个和高/低渗漏率分级高低限靠近的内标物质有利于对被测药物的渗入性进行分级。例如，当一个被测药物的渗入性检测值和选定的高渗入率内标药物的渗入性一样或更高，则该药物被以为是拥有高渗入性的。

3.胃肠路不变性钻研

在测定吸收度时，以尿液的总放射性作为钻研对象的质量平衡钻研，并没有思考到药物在肠路膜渗入之前在胃肠液中产生降解的水平。此表，有些测定渗入性的分析步骤可能是基于体内或原位灌注到人类和/或动物的胃肠路中的药物的削减或断根。证明药物在胃肠路的流失是产生在肠路薄膜渗入，而不是降解反映，将援手确定药物的渗入性。

药物在胃肠路中的不变职能够利用在人体内取出的胃液和肠液来证明。药物溶液应在这些液体中以37℃孵育一段功夫，以仿照药物在人体内和该液体的接触过程，例如，胃液中1幼时，肠液中3幼时。之后应该用已验证的不变性测定步骤来测定药物浓度。这个操作中药物显著地分化（＞5%）可能代表着潜在的不不变性；竦萌宋赋σ和ǔＱ∪〔骞芊，某些情况下会比力难题。在经过适当调整后，某些相宜的动物模型胃肠液或者仿照液体，例如中国药典2015版收录的尺度胃液和肠液，也能够作为代替使用。

（三）测定造剂的溶出个性和溶出曲线类似性比力

选取中国药典2015版附录公例〈0931〉的步骤1（转篮法）,转速为每分钟100转，或是步骤2（桨法），转速为每分钟50—75转，溶出介质的体积为900ml，溶出介质：（1）0.1mol/L HCL或是不含酶的仿照胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的仿照肠液。有明胶包衣的胶囊和片剂，则能够选取加酶的人为肠液和胃液。

溶出仪应满足有关技术要求，并通过机械验证及机能验证试验。溶出装置的选择（篮法或桨法）应凭据产品体表溶出和体内药代动力学数据的对比而确定。装置1（篮法）通常合用于胶囊剂和易于漂浮的产品，装置2（桨法）通常合用于片剂。对于某些片剂，在溶出时可能由于片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢，在这种情况下篮法可能要优于桨法。若是溶出测定前提为了更好地反映产品在体内的急剧溶出而必要调整（好比使用与上述分歧的搅拌转速），这样的调整必要比力体表溶出和体内吸收数据，以证明其合理性。（好比使用单一水溶液作为对照品的相对生物利用度钻研）生物等效豁免试验至少必要12个单剂量产品进行支吃炖估。必要取足够多的功夫点进行溶出曲线的绘造（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

当对仿造造剂和参比造剂的溶出曲线类似性比力时，应使用类似因子（f₂）法。类似因子是误差平方和的对数平方根的倒数变换，是两个曲线之间溶出百分率的类似性的表征。

Rt为t功夫点的参比造剂均匀溶出量；

Tt为t功夫点的仿造造剂均匀溶出量；

n为取样功夫点的个数。

当f2值≥50 时，以为两个物质有类似的溶出个性。为了能够使用均匀值，则变异系数(RSD)在第一个功夫点时不应超过20%，在其他功夫点不应超过10%。请把稳当使用上述溶媒时，若仿造造剂和参比造剂均能在15分钟内溶出标示量的85%，则不用要利用f₂法检测比力类似性。

 

 附录A

 

本附录蕴含用于注明渗入性试验合用性的推荐试剂。

 

附录B 

 

参考文件

 

1.中国药典2015年版.

2.美国药典USP39.

3.FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”［EB/OL］．( 2015) ．http: //www.fda.gov/Drugs /Guidance

ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm．

4.WHO．Technical Report Series No.937; Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requirements to establish interchangeability; Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release，solid oral dosage forms［S］． 2006．

5.EMA. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP /EWP /QWP /1401 /98 Rev1，Appendix Ⅲ［S］．2010．