抗体类药物在肿瘤领域可谓大放异彩。2015年《Nature》颁发的“Nature Reviews Cancer”回首了全球抗肿瘤药物的发展史
，文章出格强调抗体类药物在肿瘤医治中的临床职位。
事实上
，抗体类药物已不仅仅用于抗肿瘤医治
，还用于多种自身免疫疾病、心脑血管疾病、眼科疾病等医治领域。
抗体类药物开发已经进入成熟阶段。早期重要是解决免疫原性问题
，上世纪80年代以前的单抗重要是鼠源抗体
，蕴含免疫原性反映在内的安全性问题使其难以得到临床认同。近年来
，全人源抗体技术已经不是难题
，最新的抗体药物已经实现全人源化
，可齐全躲避鼠源成分带来的各类安全性风险。
凭据汤森路透的数据
，目前已获批或至少进入Ⅲ期临床钻研的抗体类药物共有243个
，其中114各种类已经获批。243个抗体类药物中
，有163个属于创新药
，还有80个是生物类似物。
必要指出的是
，抗体类药物内容并非仅指单克隆抗体
，还蕴含单克隆抗体片段以及受体-抗体FC融合蛋白。文中的抗体类药物是单抗药物、抗体片段药物和融合蛋白药物的总称。
那么
，哪些新技术和新靶点将主宰未来的抗体类药物研发方向？

【新技术】

三大开发热点方向
若何通过抗体的工程化
，设计更有针对性、更能解决临床问题的新型抗体
，是抗体类发展的又一个方向。这个方向蕴含抗体片段、双特异性抗体和抗体偶联物等研发热点
，以雷珠单抗、Blinatumomab和Kadcyla为代表的新型单抗陆续获批。

抗体偶联物：新技术平台旋转大势

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate
，ADC）将抗体和细胞毒性药物通过偶联子衔接起来
，这样就能在阐扬抗体靶向作用的同时
，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。
早在16年前
，第一个抗体偶联物惠氏的Gemtuzumab Ozogamicin就已获批
，然而该药并不梦想
，欠安的疗效和较为严沉的副反映使得该药淡出市场
，这也导致ADC药物的研发一度受到影响。
不外
，新的技术平台改进了偶联技术。西雅图基因、基因泰克研发的新一代ADC种类Brentuximab Vedotin（Adcetris）和Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）别离于2011和2012年获批
，扭转了公共对ADC药物的忧郁。2014年
，这两个种类年销售额别离为3.6亿和5.9亿美元。其中
，Kadcyla利用经典的曲妥珠单抗作为抗体
，结合微管蛋白抑造剂DM1能达到曲妥珠单抗结合紫杉醇的协同医治效应
，业内看好其年销售额将超过29亿美元。
除了以上3个已经上市的种类
，目前已经进入Ⅲ期临床的在研化疗类ADC药物还蕴含：艾伯维的Depatuxizumab Mafodotin、Celldex的Glembatumumab Vedotin、Medimmune的Moxetumomab Pasudotox、Viventia的Oportuzumab Monatox和辉瑞的Inotuzumab Ozogamicin。其中
，Depatuxizumab Mafodotin是针对EGF的单抗和细胞毒类微管蛋白抑造剂结合的偶联剂
，理论上合用于NSCLC等多种实体瘤。

双特异性抗体：成熟技术带来更多机遇

传统的单克隆抗体通过抗体FAB结合2个抗原
，但这两个FAB段的结合点只能结合1种抗原。让单克隆抗体结合多个抗原是抗体药物钻研的热点方向
，其中相对成熟的是双特异性抗体（BsAb）。BsAb含有两种特异性抗原结合位点
，能别离与靶细胞上的抗原和抗癌（。┫赴ǚ肿樱┑目乖岷
，搭建抗癌桥梁
，引发拥有导向性的免疫反映。
早期的BsAb钻研技术较为局限
，产生的BsAb并不梦想。不外
，近年来安进、基因泰克等都加快了BsAb的研发
，蕴含knobs-into-holes、BiTEs等新技术不休成熟
，使得BsAb药物有了更多机遇。
目前已有2个BsAb药物获批。Catumaxomab是第一个获批的BsAb
，为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三职能抗体）
，它能够同时靶向肿瘤
，通过结合CD3招募T细胞
，并通过结合FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞。不外Catumaxomab是鼠源抗体
，且仅获得癌症导致的腹水一个适应症
，故市场远景并不梦想。真正得到临床认可的双特异性抗体是安进的基于BiTE技术开发的Blinatumomab
，该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原
，对难治或复发的急性淋巴细胞白血病齐全缓解率高达43%
，对淋巴瘤也有不错的疗效。
在研药物中
，礼来的Emibetuzumab、罗氏的抗肿瘤BsAb等也都进入了Ⅱ期临床。
必要指出的是
，双特异性抗体并非抗癌药物独有
，该技术出产的单抗也有望用于其他疾病
，如自身免疫疾病、眼科疾病等。其中
，该技术用于医治血友病的ACE-910已进入Ⅲ期临床钻研阶段。

抗体片段：幼型化更易穿透肿瘤

单克隆抗体还有一个沉要发展方向是幼型化。通常以为
，抗体片段比齐全的抗体更为优越
，更有可能透过血脑樊篱
，并能降低抗体与Fc受体的非特异性结合。
目前抗体片段的发展有3个方向——Fab片段、单链抗体（ScFv）和纳米抗体（nanobody）。其中
，Fab片段最为成熟
，单链抗体已经成为开发双特异性抗体的一个沉要方式
，而纳米抗体还没有成功获批的种类。
目前已获批或进入Ⅲ期临床钻研阶段的抗体片段共有9个
，其中Fab片段类药物最多
，共有5个
，蕴含在眼科领域大红大紫的雷珠单抗。雷珠单抗是人源化沉组抗VEGF单克隆抗体片段Fab部门
，可用于春秋有关性黄斑病变等眼科疾病
，2014年全球销售总额超过43亿美元。UCB的赛妥珠单抗是聚乙二醇人源化Fab片段的抗INF-α单克隆抗体
，该药同时拥有Fab片段的利益和长效造剂的优势
，被以为有取代英夫利西单抗并与阿达木单抗竞争的潜质
，2014年该药销售额为11亿美元。阿昔单抗（abciximab）是FDA核准的首个抗体片段
，该药是抗血幼板凝聚单克隆抗体Fab
，是抗凝作用最强的药物之一
，但免疫原性反映、不成逆性和非特异性不及的个性影响了该药的使用。
相迸宗Fab
，ScFv更幼
，其分子量只有前者的一半
，由于不变性欠安
，其通常用于造作双特异性抗体和抗体偶联物
，其中双特异性抗体Blinatumomab就属于ScFv。
Nanobody是Ablynx公司专利纳米抗体技术
，该技术出产的抗体片段只蕴含一个沉链可变区
，分子量只有单抗的极度之一
，因而更容易穿过肿瘤。目前以该技术为基础开发的Caplacizumab已进入Ⅲ期临床
，该药可用于血幼板削减性紫癜。

【新靶点】

有沉大突破的三大靶点
传统用于肿瘤和自身免疫疾病医治的抗体类药物医治靶点重要局限在CD20、ErbB2、VEGF、EGF上
，由于现有单抗依然对部门肿瘤和自身免疫疾病医治不甚梦想
，故临床但愿开发一些新靶点的单抗
，其中最为热点的无疑是PD-1类。

CD19：与双特异性抗体、CAR-T共振

CD19是B细胞表表的跨膜蛋白
，它与B细胞活化、信号传导及成长调节亲昵有关
，是一系列血液系统肿瘤医治的新靶点。
针对CD19的单克隆抗体有多个在研药物
，其中MedImmune的MEDI-551已进入Ⅲ期临床钻研
，在发展针对视神经脊髓炎、B细胞淋巴瘤和多发性硬化的有关钻研。
CD19单抗在抗体偶联物和双特异性抗体也占有机遇
，目前有多个在研的CD19抗体偶联物
，其中西雅图生物的Denintuzumab Mafodotin已经进入Ⅱ期临床。
双特异性抗体目前最成功的靶点是抗CD19+CD3
，安进的Blinatumomab同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原
，该药已经于不久前获批
，市场反映强烈。
关于CD19单抗
，还有一个不得不说的类型
，就是赫赫有名的CAR-T。固然CAR-T疗法属于细胞疗法
，不属于传统的抗体药物
，但CAR-T药物的主题就是将单克隆抗体嵌入医治细胞中
，诱导T细胞攻击癌细胞
，目前绝大部门CAR-T药物都选择CD19为靶点
，其中KTE-C19已经进入Ⅲ期临床并获得了FDA的突破性认定。

免疫查抄点：肿瘤免疫疗法的一个热潮

免疫查抄点抑造剂和CAR-T是抗肿瘤药物医治的两大沉要突破
，也将肿瘤免疫医治推到了一个热潮。2014年《Forbes》例外将两个肿瘤免疫药物别离是Opdivo（Nivolumab）和Keytruda（Pembrolizumab）列为该年度最沉要的创新药
，二者均属于免疫查抄点抑造剂。免疫查抄点被以为参加诱导癌细胞逃逸反映。
已发现的免疫查抄点重要蕴含CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3（淋巴细胞激活基因3）、B7-H3、B7-H4和TIM3（T细胞膜蛋白3）。其中前三类已相对成熟
，有已获批或Ⅲ期临床药物。
CTLA4抑造剂是最先研发的免疫查抄点抑造剂
，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物
，在化疗难度大的玄色素瘤医治中该药显示了优越的疗效
，客观缓解率从4个月耽搁到10个月
，只管安全性欠安
，但该药2014年全球销售额依然超过13亿美元。
在CTLA4的安全性问题受到关注时
，PD-1抑造剂横空出世。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。两个药物医治玄色素瘤成效都极度不错
，Nivolumab医治晚期玄色素瘤的客观缓解率达到32%
，客观缓解期超过6个月
，Pembrolizumab则是获得了与优于Ipilimumab的疗效。在更为关注的非幼细胞肺癌医治上
，两个药物的“答卷”同样杰出
，Nivolumab的客观缓解率超过紫杉醇18个百分点
，Pembrolizumab客观缓解率则耽搁了2.7个月
，此表两个药物的安全性阐发也同样令人中意。业内预测Opdivo和Keytruda均有望年销售额逾50亿美元
，位居全球畅销药前十位。
罗氏的Atezolizumab是进度最快的PD-L1抑造剂
，该类药物与PD-1有所类似
，该药正向FDA申请肺癌和膀胱癌适应症。

白介素类：研发最热的TNF-a取代者

固然肿瘤坏死因子类（TNF-a）单抗药物在自身免疫疾病的医治中占据沉要职位
，但TNF-a药物在医治中依然存在很多不及
，一些新靶点的药物在自身免疫疾病医治中能够补充或取代TNF-a药物。其中
，钻研最为活跃的无疑是白介素类
，重要针对的靶点蕴含IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17、IL-23。
IL-12家族是自身免疫疾病钻研的热点
，该家族蕴含IL-12和IL-23等
，在体内重要阐发出促炎作用
，抑造IL-12和IL-23都能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体
，该药对于沉度银屑病等多种沉度自身免疫疾病疗效优于TNF-a抑造剂
，2014年该药的全球销售额达19.4亿美元。此表
，抗IL-12/IL-23和单纯抗IL-23的单抗Briakinumab、Tildrakizumab、Guselkumab也都进入了Ⅲ期临床。
IL-17是T细胞诱导的炎症反映的早期启动因子
，能够通过推进开释前炎性细胞因子来放大炎症反映
，因而对IL-17的抑造能尽早阻断炎症物质的开释
，解除自身免疫疾病炎症反映。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单克隆抗体
，该药实现了一项与Ustekinumab对比医治沉度银屑病的临床钻研
，了局显示Secukinumab疗效显著占优
，汤森路透乐观以为该药2019年全球销售额将达到16亿美元。此表
，处于申报上市的IL-17单抗还蕴含Ixekizumab和Brodalumab。
IL-6在体内有多种职能
，其中该因子能够导致调节性T细胞失衡并排泄多种炎症物质。Tocilizumab是罗氏的人源化抗IL-6单抗
，于2005年获批
，该药重要针对TNF-a不应答的类风湿性关节炎
，2014年该药全球销售额为13亿美元。同类药品还蕴含SA-237和Sirukumab。
IL-1β是一种炎症因子
，存在于身段各个部位
，宽泛参加组织粉碎、水肿等炎症反映。该因子的失控会出现一系列阐发各别的全身或部门自身炎症性疾。╝utoinflammatory diseases
，AIDs）
，如蛋白有关的周期性综合征、白塞氏病、克罗恩病等。诺华于2009年获批的Canakinumab就是IL-1β的单抗
，适应症蕴含多种AIDs
，在研的Gevokizumab也属于同类药物。
白介素类单抗值得等待的药物还蕴含抗IL-2的多发性硬化用药Daclizumab。

结语<<<

中国的抗体类药物创新相较欧美还较为落后
，目前在中国获批的抗体类药物创新药仅有尼妥珠单抗和康柏西普等数个。
不外
，中国的抗体类药物创新水平正逐步赶上。一是国度新药创造政策对生物药创新日益器沉
，最新的“十三五”新药创造打算明确匹敌体类药物新技术和新靶点创新的支持
，蕴含双特异性抗体、抗体偶联物、PD-1类药物等都将赐与沉点支持。二是海表归国高水平生物药人才在国内陆续创建的生物药创新企业为国内带来了欧美最新的生物药创新技术
，也带来了生物药创新的新理想。三是风投等本钱力量与生物药创新的结合日益缜密。蕴含恒瑞的PD-1类药物SHR1210、康方生物的免疫监测点抑造剂AK-107、信达生物的双特异性抗体Anti-PD-1 Bispecific Antibodies等在研药物的海表市场权利
，都以数亿美元的高昂价值让渡给跨国企业
，中国的创新抗体类药物已逐步得到国表企业的认同。