引言   生物等效性（Bioequivalence）钻研是仿造药开发和申请中的关键环节
，美国食品、药品监督局（FDA）作为生物等效性钻研的先行者和提倡者对其有深刻的见解
，本文从生物等效性和仿造药的汗青讲起
，介绍了FDA对生物等效性钻研的步骤考量、试验设计、评定尺度以及数据递交等
，为国内仿造药企业的生物等效性钻研提供参考和凭据
。

1. 生物等效性与仿造药申请 

1.1 汗青沿革

仿造药（Generic Drug）是指在剂型、安全性、剂量、给药蹊径、质量、机能特点以及用处与品牌药（Brand-name drug）齐全一样或生物等效（BE
，bioequivalent）的复制品
。由于开发仿造药的难度和成本都要远远幼于新药
，其售价也要比品牌药低好多
。同时
，除首仿药有180天市场独占权（Market exclusivity）
，通常的仿造药也没有市场和专利的；
。

早在20世纪四五十年代
，仿造药就已呈此刻美国市场
。其时的联国食品、药品和化妆品法案（FD&C）中并没有仿造药的界说
，而仿造药由于其活性成分与品牌药一致也不切合新药（New drug）的界说
，因而一些早期的仿造药就“逍遥于法表”
，不受FDA监管便进入了市场
。

1962年的反映停（Thalidomide）药患事务和昔时通过的Kefauver-Harris建改案打开了FDA汗青的新页
，药品疗效初次被列为FDA新药审评的内容之一
。在Kefauver-Harris建改案的推动下
，FDA提议了一项“药品疗效钻研（Drug Efficacy Study）”
，对1962年以前核准的药品沉新进行再评价
。同时FDA要求仿造1962年后上市的新药必须递交齐全的新药申请（NDA）
，而仿造1962年前核准的新药能够采取简化新药申请（ANDA）（其时的ANDA律例并不完整
，这些仿造药也很难获批）
。只管这项行动有效节造了进入市场的仿造药的安全性和疗效
，但也大大限度了工业界开发仿造药的周到
。为此
，FDA一方面采取“基于文件的新药申请政策（Paper NDA policy）”
，即允许用颁发的文件以及桥接数据来支持仿造药申请；另一方面起头沉新钻研并美满已使用于1962年前上市新药的仿造药ANDA政策
。

经过多年致力
，FDA终于在1984年通过了药品价值竞争与专利期赔偿法案（The Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）
，通常也被称作Hatch-Waxman法案
。Hatch-Waxman法案将生物等效性看做药品安全性和有效性的优良代替指标
，仿造药的申请者不再必要沉复动物和临床试验
，而只需证明仿造药与参照药（RLD
，Reference Listed Drug）之间的生物等效性
。Hatch-Waxman法案拥有划时期的意思
，据此订正的简化和新药申请法式一向被沿用至今
。
 
1.2 医治等效、药学等效和生物等效

药学等效（Pharmaceutical equivalent）、生物等效和医治等效（Therapeutic equivalent）都是ANDA中常见的概想
。

药学等效指的是两种药品占有一样的药物活性成分、剂型、给药蹊径和规格（或浓度）
，同时活性成分的用量一致
，并且切合一样的、药典或其他合用的质量尺度（例如规格、质量、纯度和鉴定）
。生物等效指的是在类似试验前提赐与一样剂量的两种药学等效药品
，出现可比的生物利用度（BA
，Bioavailability
，即药物活性成分被作用部位吸收并利用的速度和水平）
。医治等效指的是两种药品既满足药学等效
，又能在依照药品说明书使用的情况下占有一样的临床疗效和安全性
。FDA以为生物等效性是仿造药疗效和安全性的良好代替指标
，因而
，单一来讲
，医治等效就是要同时满足药学等效和生物等效
。

ANDA的申请者首先要通过原料药和造剂化学、出产和节造（CMC）的数据来证明仿造药与参比造剂在药学高等效
，其次要通过体表和/或体内钻研来证明其生物等效
。仿造药被核准会获得一个“疗效等效性”编码
，录入FDA的《经医治等效评价核准的药品》（通常称为“橙皮书”）中
。
 
1.3生物等效性的钻研步骤

好多步骤都能够被用来丈量生物利用度或证明生物等效性
。FDA凭据通常情况和优先度推荐的钻研步骤顺次是：1.体内药代动力学钻研（血药浓度和功夫关系）或已经与体内BA成立对应关系的体表尝试；2.体内试验（药物渗出和功夫关系）；3.占有实时药效指标的体内钻研；4.临床对比试验；5.体表溶出度尝试
。具体步骤的选择还必要取决于试验主张、检测步骤是否可用、药物自身的个性以及人体试验的风险-获益情况
。总之
，FDA要求申请者选择正确性、活络度和可沉复性最高的步骤来证明生物等效性
。

FDA在2013年颁布了《以药动学为终点评价指标的仿造药生物等效性钻研领导准则》（草案）
。该领导准则订正并代替了两个既往领导准则（即《口服造剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）钻研的总体思考》（2003）和《食品对生物利用度的影响以及餐后生物等效性钻研技术领导准则》）中有关仿造药BE钻研的内容
。除此之表
，为了援手申请者更好地选择BE钻研步骤
，FDA成立了“个例仿造药开发领导定见数据库”
。从2007年至今
，FDA总共已经颁布了1523个种类的仿造药开发定见
。另表FDA还成立了“溶出度步骤数据库”来领导美国药典（USP）中没有涵盖的体表溶出度尝试步骤
。

2.体内药代动力学BE钻研

2.1 试验设计和受试者

对于经血液循环作用全身的药物
，以药代动力学指标为终点的体内试验是最靠得住的BE评价步骤
。FDA推荐的尺度设计为单剂量、双周期、双序列（2X2）随机交叉试验
，即每个受试者在两个服药周期别离服用分歧的药物（先试验药再参比造剂
，或先参比造剂再试验药）
，两个周期之间设定有洗濯期
，以保障第一周期服用的药物鄙人次给药前全数排除
，洗濯期至少是三倍时长于药物在血浆或尿液中的半衰期
。特殊情况也能够选取平行试验设计
，例如药物的半衰期功夫较长
。对于受试者
，FDA 建议通常在24-36名健康成年人身上进行
，但若是出于安全性原因（例如毒副反映高的药物）
，可选择患者进行试验
。除此之表受试人群必须能代表试验药的合用人群（春秋、性别和种族等）
。除说明书明确划定需空腹给药的
，通常FDA都要求在空腹和餐后两种情况进行BE钻研
。
 
2.2生物分析步骤

选择相宜的生物分析步骤来检测血液、尿液中的药物（代谢产品）浓度在BE试验中极度沉要
。分析步骤必须正确、敏感并且可沉复
。若是单剂量给药后的药物浓度太低无法检测
，则能够采取用单剂量的两倍或数倍剂量给药
，超出说明书给药剂量的情况必要递交调研性新药申请（IND）
。所有的分析步骤都必须经过验证
。FDA在2001年5月份颁布的指南文件《工业指南——生物分析步骤验证》具体论述了人体药代动力学试验中生物分析步骤的验证
，根基的验证元素蕴含正确度、精密度、选择性、活络度、可沉复性和不变性
。
 
2.3 BE的判定尺度
 
BE的判定尺度是基于药代动力学参数的统计分析了局
。从药物浓度-功夫曲线能够得到最沉要的两个动力学参数：曲线下面积（AUC
，Area Under Curve）和药物峰浓度Cmax
，别离反映药物吸收水平和速度
。FDA选取两次单侧检验的法式（Two one-sided tests procedure）对受试造剂和参比造剂的动力学参数进行分析
。若是两种造剂AUC和Cmax的几何均值比的90%相信区间落于80%-125%之间
，FDA则认定两种造剂生物等效
。这里得到的生物等效被称为均匀生物等效性
，合用于大部门的BE试验
。FDA另表还成立了群体生物等效性和个别生物等效性两个概想
，来处置群体或个别间的变动
。FDA在2001年颁布的指南文件《工业指南——成立生物等效性的统计学步骤》具体论述了FDA从统计学方面对生物等效性的思考
。

3. ANDA中BE钻研数据递交

3.1 律例要求

证明仿造药与参比造剂之间生物等效是ANDA审评通过的关键
。FDA在21CFR 314.1 中划定
，除非满足FDA生物等效性豁免的前提
，ANDA申请中必须蕴含用来证明生物等效性的齐全试验汇报和全数数据
。对于统一处方药物产品进行的其他所有BE钻研了局（无论是否支持生物等效）都应该以齐全汇报或总结汇报的大局递交
。对于“统一处方药物”的诠释以及具体合用领域FDA在2009年颁布的《ANDA中生物等效性数据资料提交领导准则》中有具体论述
。
 
3.2 数据递交的内容和体式

人体BE试验数据的递交的关键重要蕴含四个部门：体表溶出度尝试、生物分析步骤、临床试验汇报以及了局的统计分析
。这些数据重要体此刻ANDA申请资猜中的Module 2（CTD总结）和Module 5（临床试验汇报）中（图1）
。Module 2重要是对BE钻研的总结和了局汇总
。而Module 5蕴含了齐全的试验汇报和有关信息
。

另表
，FDA官网提供了可编纂的PDF或Word大局的BE数据总结表格模板（Model Bioequivalence Summary Data Tables）来援手ANDA申请者汇总和递交BE试验设计、体内/体表试验了局、体表溶出度了局等
。

 
结语

国内的仿造药质量一致性评价工作正如火如荼
，一致性评价的主题就是从药学和生物学方面证明仿造药与原研药的等效性
。一致性评价工作从幼的层面来看
，这是一次全面的仿造药企业洗礼
。从大的层面来看
，是中国整个仿造药工业水平的提升契机
。因而
，借鉴和进建FDA在仿造药和生物等效性钻研方面的律例系统和经验思想对JDB电子一致性评价工作有着极为沉要的意思
。