科研人员在筛选药物活性的时辰
，往往但愿得到活性较高的化合物
，不外
，通过多年的钻研发现
，药物对靶点的选择性高
，活性强
，不定会是一剂良药
，甚至不能成药
，为了得到较好的疗效和较低的不良反映
，化合物的成药过程必要衡量各方面的利弊。而针对全新靶点设计并成功上市的初创型药物
，往往也很难即刻得到医生和患者的认可
，以及市场长功夫的考验！因而
，若何将已知靶点进行更为深刻、更为全面的钻研
，并通过大量的数据而设计出疗效更好的药物
，就显得尤为沉要。从近年来上市的药物来看
，多靶点药物得到了更为宽泛的关注和青睐
，那么
，多靶点药物有哪些优势
？若何设计多靶点药物
？多靶点的药物设计
，容易吗
？它是否会成为今后药物研发的一大主流呢
？今天
，我们就聊聊多靶点药物的那些事！

1、多靶点药物简介

自从上个世纪
，科学家提出锁匙模型以来
，药物的发现逐步集中于开发单靶点药物
，即致力将配体和特异性靶点美满的结合起来
，该模型直至今天
，仍在广为流传。不外
，经过多年的索求
，这种点对点的“进攻”似乎并不极度见效
，终于人体是一个有机整体。因而
，多靶点药物的概想逐步加强
，并通过多年的发展
，已有多个药物上市
，对疾病的医治得到了进一步的补强！
所谓多靶点药物
，是指同时作用于疾病网络中多个靶点的药物
，对各靶点的作用产生协同效应
，使总效应大于各单效应之和
，达到最佳的医治成效。目前已上市的、较为凸起的多靶点药物重要集中在抗肿瘤、心血管、神经系统等方面
，如抗肿瘤药物的索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼；心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等等。

2、不得不提的多靶点抗癌药物“索拉非尼”

索拉非尼(Sorafenib)
，商品名“多吉美”
，是拜耳和ONYX公司共同研造的一种幼分子多靶点口服抗癌药物
，不仅能抑造VEGFR、PDGFR、FLT3和KIT受体酪氨酸激酶活性
，并且还是Raf激酶的强效抑造剂。早在2005年12月
，美国FDA就核准其用于医治晚期肾癌
，后2007年11月
，美国FDA再次核准其用于无法切除医治的晚期肝癌。该药在我国别离于2006年和2008年被核准用于晚期肾癌和晚期肝癌的医治。2011~2015陆续五年
，索拉非尼的年销售额超过10亿美元。

最初
，索拉非尼是在对c-Raf激酶的抑造剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。通过对20万个化合物进行高通量筛选
，发现了活性幽微的3-噻吩基脲
，为了提高活性
，利用组合化学的平行合成技术
，设计了一个约1000个双芳基脲的幼分子化合物库来钻研3-噻吩基脲的构效关系
，从而改善对Raf-1激酶的抑造活性
，筛出了一个活性相对较好的3-氨基异恶唑脲化合物
，持续结构优化
，最终发现了索拉非尼的结构。

索拉非尼通过抑造c-Raf和b-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性
，进而抑造Raf-MEK-ERK信号传导通路
，最终抑造肿瘤细胞的成长。其对Raf激酶的多种亚型都存在抑造作用
，作用强度顺次为c-Raf＞野生型b-Raf＞突变型b-Raf。钻研批注
，索拉非尼对c-Raf的IC50值为6nmol·L-1
，对野生型b-Raf的IC50值为25nmol·L-1
，对突变型b-Raf的IC50值为38nmol·L-1。进一步钻研发现
，索拉非尼还能抑造人VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼激酶活性抑造试验批注
，其抑造VEGFR-1
，VEGFR-2和鼠VEGFR-3的IC50别离为26
，90和20nmol·L-1。
总的来说
，索拉非尼一方面通过抑造c-Raf激酶及下游信号传导、故障MEK和ERK的磷酸化过程、降低ERK的磷酸化水平
，阐扬抗细胞增殖的作用。另一方面索拉非尼通过抑造VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β
，抑造酪氨酸激酶受体的自身磷酸化过程
，而阐扬抗血管天生的作用。同时还能够抑造启始因子-4E的磷酸化过程、下调体内抗凋亡蛋白Mcl-1的水平
，阐扬促细胞凋亡作用等等。

3、从索拉非尼的成功
，看多靶点药物的优势

索拉非尼的“一石二鸟”、“左右开弓”
，让人们在抗肿瘤的长征路上迈进了一步
，看到了多靶点药物的优势。多靶点药物的优势
，与单靶点药物相比
，重要存在以下三方面的优势。
首先
，在钻研模式方面
，单靶点药物存在着“性质”上的缺点。由于单靶点药物只能调控疾病产生过程中的一个环节
，而各类临床沉大疾病蕴含恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病等通常是多成分共同作用的了局
，拥有多种发病机造、多个病理环节和多基因有关性等
，其病因病理机造及疾病进展过程极度复杂
，单靶点药物只能抑造一种细胞信号分子
，因而往往会导致医治成效欠安
，同时也造成药物筛选效能不高。而多靶点药物能够同时作用于统一疾病的多个病理环节、多种发病机造而产生协同作用成效
，使总效应大于单效应之和
，从而提高药物的疗效。
其次
，在毒副作用方面
，也是限度单靶点药物临床宽泛利用的一个沉要原因。药物靶标通常处于多个信号通路中拥有多沉生物学职能
，过度激活或抑造体内某毕生物靶标分子
，在过问其一种生物学职能的同时
，也能够影响其它正常生物学职能以及与其有关的其它生物大分子的正常职能
，从而导致毒副作用的产生。多靶点药物能够更好的平衡统一疾病的多个病理成分间的关系
，能够在相对更低的血药浓度水平
，协同作用产生单靶点药物必要高浓度能力产生的生物学效应
，且对生物靶标通常拥有弱亲和力的特点
，因而不会强烈抑造或激活某一药物靶点
，因而能够削减药物的不良反映。
再次
，生物机体是一个复杂的可自我调节和平衡的网络系统
，持久使用某一单靶点药物医治疾病
，能够诱导机体内部的适应性变动而激活匹敌；せ旎蛘吲月反セ斓
，使疾病对该种药物不再敏感
，造成药物的耐药性
，如单药医治晚期肿痛患者经；嵩斐啥嘁┠鸵┖鸵街问О艿。而多靶点药物能够通过同时过问统一疾病的重要致病靶标及其代偿信号通路或者其；ば孕藕磐范骷跫膊《砸┪锊哪鸵┬。

4、既然多靶点药物有诸多益处
，那么
，若何来设计多靶点药物呢
？

多靶点药物分子的合理设计步骤重要是组合药效团法
，其又可分为偶联药效团法、融合药效团法和归并药效团法。偶联药效团法是设计多靶点药物的最沉要步骤之一
，又分为可分化性和不成分化性。其利益是合用领域广
，险些所有单靶点配体分子都能够通过这种步骤衔接成多靶点药物。另表
，该类多靶点药物能够同使仉对疾病有关的所有信号通路的靶标进行组合设计
，全面调节疾病的各个病理环节而实现最佳的医治成效、最幼的毒副作用和最低的耐药景象。该法的弊端是设计的多靶点药物分子通常相对分子量较大(常大于500)溶化度和口服吸收较差等。偶联药效团法设计多靶点药物现实上早就已经利用于药物开发
，如经典抗菌药物舒他西林就是选取亚甲基为衔接子将半合成抗生素氨苄西林与β-内酰胺酶抑造剂舒巴坦衔接形成的多靶点抗菌药物。
归并药效团法是设计多靶点药物的另一个沉要步骤
，该法是基于统一疾病有关的分歧靶点的配体或配体结合位点的结构类似性而实现的
，统一疾病有关的分歧药物靶点可能属于统一类型分歧亚型的受体、酶或离子通路等
，其配体结合位点常存在类似性如空问结构、电性或者疏水性等方面类似
，可能兼容结合结构类似的幼分子配体
，能够凭据这种类似性而选取归并药效团法设计多靶点药物
，尤其可利用推算机辅助药物设计技术(CADD)进行基于受体类似性的多靶点药物合理设计
，而显著提高药物设计的效能。归并药效团法的利益是能够获得相对分子量较幼、理化性质较合适和药代动力学个性较好的多靶点药物
，其成药几率较高
，弊端是合用领域较幼
，只合用于分歧靶点的配体或配体结合位点结构类似的情况
，而倒剽种类似性存在时
，则这些分歧靶点的职能也通常拥有类似性
，因而就难以更全面的调节复杂疾病的分歧病理环节
，显然难以获得最佳疗效。

5、多靶点药物设计
，看似容易
，却存在多方面的难题

多靶点药物设计的难题在于其限度成分较多
，必要协调平衡多方面参数使之处于适度区间。如药效学方面必要思考靶标组合的合理性、活性的平衡性和靶标的选择性；药动学方面
，要思考ADME各方面个性的适当与否；在化学方面
，要思考其理化性质的相宜与否等；靶标组合方面
，它要求选择疾病病理机造中最关键的几个靶标进行组合
，并且分歧靶标间应该拥有协同作用成效
，即总效应大于各靶标分效应之和
，这样能力保障靶标组合的合理性；活性平衡方面
，它要求多靶点药物对各靶点的作用强度靠近而不宜差距太大
，尽量使它们的EC50或IC50值靠近；靶标选择方面
，要求多靶点药物只选择作用于所确定的靶标组合
，而不应对其他靶标有有余的活性
，以减幼不用要的副作用。
由于多靶点药物各参数间的相互影响
，通常必要在其各类性质之间作必要的妥协和平衡
，另表多靶点药物钻研当选择高质量的配体先导物也是提高其设计成功率的一个方面。只管存在好多问题和难题
，多靶点药物的高疗效和低毒性蹬着势己引起人们的宽泛关注
，随着现代系统生物学、化学生物学以及推算机辅助药物设计技术等的发展
，多靶点药物钻研必将获得更大的进取。

6、瞻望

当下
，创新药物的研发是“局势所迫”
，同时也是“大势所趋”。局势所迫
，婆宗仿造药的一致性评价
，大势所趋
，趋于人类的不休进取。我国目前对于创新药物的研发能力
，大多处于me-too
，最好也就是me-better。对靶点的钻研水平还无法和大型跨国造药公司等量齐观
，就更别提对全新靶点的索求了。那么
，对已知靶点合理的、最大可能的利用就显得格表沉要
，多靶点药物的合理设计
，也许能为我们带来更多、更好、更有竞争力的产品。即便短期不能为JDB电子药物研发带来显著的收益
，但这种思路还是值得占有的！

参考文件：
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