预计2050年全球阿尔茨海默症患者将是目前的3倍，随着患者数量剧增，预防或减缓该疾病的药物研发领域也正向前所未有的高度迈进。上个月23日美国造药巨头礼来（Eli Lilly）颁发其处于三期临床试验阶段的阿尔茨海默症药物solanezumab失败。这一让人扼腕太息的新闻在业内引起了很大轰动，阿尔茨海默症这一难啃的硬骨头也再次引起了业内人士的思虑。

礼来的Solanezumab是一种单克隆抗体，基于β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默症形成中起着沉要作用这一学说，通过度化大脑中的β-淀粉样蛋白斑块以减缓阿尔茨海默症的进展。Solanezumab三期临床试验固然以失败告终，但是仍有一些作用机理与之类似的药物处于未知的漫漫征程中。Solanezumab是同类药物中第一个走向最后试验阶段的药物，钻研人员曾乐观地以为该药物会迈向成功。

Solanezumab的失败

2012年，早期试验数据显示Solanezumab能够使阿尔茨海默症早期患者病程减缓约34%。去年有关试验显示中期阿尔茨海默症患者越早服用Solanezumab，医治成功的机遇就越大。上个月礼来颁发在后期临床试验EXPEDITION3中，接受Solanezumab医治的轻度阿尔茨海默症患者与接受placebo医治的患者相比，在认知降落上并没有出现统计学上的显著放缓。Solanezumab一路磕磕绊绊走来，直到试验数据颁布之前，钻研人员都乐观地以为此药将会成功，也意味着礼来对此上百亿美元价值的新药已唾手可得。但是备受关注与等待的Solanezumab最终还是未能突破临床试验失败的魔咒。

英国老年痴呆症协会首席执行官Jeremy Hughes说：“继去年夏天传出好新闻后，我们对Solanezumab成为全球第一个减缓阿尔茨海默症的药物寄托很高进展，并且患者对此类药物的需要极度之大。得知Solanezumab并没有对患者的病情带来显著的改善这一新闻，切实是一件令人极其绝望的事件。”美国阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association in the United States）也在一份申明中指出，它们对这一了局极度绝望，但是以β-淀粉样蛋白为靶点的仍处于研发中的其它药物透出了但愿之光。然而也有好多钻研者称Solanezumab的失败引出了一个不能回避的问题：以β-淀粉样蛋白为靶点研发新药真的是一条医治阿尔茨海默症的可行蹊径吗？

β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默症

β-淀粉样蛋白是一种被称为淀粉样前体蛋白的分子所产生的“粘性”蛋白片段。在大脑中，β-淀粉样蛋白能够在神经细胞之间堆集，荟萃在一路形成所谓的斑块。随着春秋的增长，一些人脑中会形成这种斑块，但是在阿尔茨海默症患者大脑的某些区域，诸如与进建及影象有关的海马体，此斑块散布异常丰硕。正因如此，β-淀粉样蛋白被以为是阿尔茨海默症的一种标志物质。然而它导致阿尔茨海默症的正确方式一向是科学界颇具争议的话题。

事实上，目前为止科学家仍不明显β-淀粉样蛋白到底是在阿尔茨海默症的形成过程中表演着沉要角色，还是仅是阿尔茨海默症的一种病理状态。也就是说目前尚不明显β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默症的病因还是阿尔茨海默症的一种病症。

β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默症的病因是被宽泛接受的一种理论。例如在2013年颁发于Science上的一篇文章中，钻研者利用试验幼鼠，展示了在形成引起神经细胞殒命的斑块之前，β-淀粉样蛋白是怎么粉碎神经细胞之间的联系的。然而，另表一些钻研却显示tau蛋白可能是阿尔茨海默症的首要诱因。今年早期同样登载于Science转化医学（Translational Medicine ）上的一篇关钻研发现，大脑颞叶中丰硕的tau蛋白与贫乏的影象有关。

近年来，只管阿尔茨海默症钻研者已起头越来越多地把tau蛋白作为一种新药研发的靶点，但是关注点仍旧更多的聚焦于β-淀粉样蛋白学说。但是思考到好多以β-淀粉样蛋白为靶点的药物在试验中每每失败，钻研者对这些药物的乐观态度也正逐步减弱。

β-淀粉样蛋白学说殒命了吗？

阿尔茨海默症领域是新药研发失败的沉灾区。据2014年登载于阿尔茨海默症钻研及疗法杂志（Alzheimer's Research & Therapy）上的一篇文章报导，在2000-2012年间，244个处于临床阶段的阿尔茨海默症药物，仅有一个被美国FDA核准，药物研发失败率高达99.6%。

大无数临床试验是以 β-淀粉样蛋白为靶向进行的，其中146个药物中就有70个以 β-淀粉样蛋白为靶向，而tau蛋白为靶向的药物仅仅有13个。观察整体的统计数据，很难不去质疑以 β-淀粉样蛋白为靶向的药物医治阿尔茨海默症的可行性，最近solanezumab临床试验失败的新闻非但没有撤销这种疑难，反而使之加剧了。

英国布里斯托大学（The University of Bristol）教授Peter Roberts向BBC News讲到，他对solanezumab的失败并不感应惊讶，并称：“在我的意识中，这是一个底子性的问题。目前尚没有令人折服的证据可证明淀粉样蛋白沉积与人类认知缺点之间存在明确的关系。我们真正知路的是淀粉样蛋白沉积可能在阿尔茨海默症形成之前的20年就已经起头。”

一些钻研者相信solanezumab的失败进一步证明 β-淀粉样蛋白是医治阿尔茨海默症的一个谬误靶点。德州大学圣安东尼奥分校（The University of Texas）的神经学家George Perry通知 Nature News ：“淀粉样蛋白假说殒命了，这是一个在25年前提出的合理的极度单一的假说，此刻它已不再是一个合理的假说了。一位来自美国范斯坦医学钻研所（Feinstein Institute for Medical Research）的阿尔茨海默症的钻研者说：”我们是在白费口舌，没有迹象可批注哪怕是在一个很短的功夫内，该类药物可使任何一位患者变得更好，这只能批注机造是谬误的。“

或许必要分歧于β-淀粉样蛋白的步骤

好多科学家仍旧乐观地相信 β-淀粉样蛋白是研发阿尔茨海默症药物的正确靶点，但是也有一些以为必要沉新评估 β-淀粉样蛋白靶向药物。以solanezumab为例，solanezumab与大脑中的β-淀粉样蛋白斑块结归并使之解除。然而来自英国南安普敦大学（The University of Southampton）的临床神经学教授Roxana O'Carare指出，这种蛋白质可能必要彻底地从大脑中移除。O'Carare教授向BBC News诠释路：”大脑内没有其他器官所拥有的淋巴管，大脑内的流体和废料顺着极度狭幼的嵌入在血管壁内的通路从大脑中断根。随着春秋增长及阿尔茨海默症风险因子出现，这些通路在组成上产生扭转，职能失落，进而在血管壁上形成淀粉样蛋白。当诸如solanezumab之类的疫苗阐扬作用时，这种粘性蛋白斑块得以解除，但是有余的垃圾及流体还是无法沿着已经产生病变的通路排出。“

或许Solanezumab仍余一线朝气

礼来暗示将不再追求solanezumab的上市审批，此药尚需持续发展一些临床试验。其中无症状的阿尔茨海默症患者抗淀粉样蛋白医治钻研（A4钻研）就是这样的一个试验。该试验始于2014，III期临床试验是在1150例患者中测试solanezumab的安全性和疗效。只管礼来的solanezumab在最后一跳中跌了跟头，但是一些钻研人员和机构相信这不愿定是该药物的终点。

阿尔茨海默症协会（Alzheimer's Association）在一份申明中提到：”我们真诚的但愿测试solanezumab及其他一些抗淀粉样蛋白的因子在试验中有所进展。这些药物作用于淀粉样蛋白的方式分歧，一些药物也在早期阶段对阿尔茨海默症显示出肯定的成效，这些药物可能依然是有效的。“

我们能够也终将会战胜老年痴呆症

钻研者们敏感地指出，其他的一些药物在试验中，且早期试验已经显示出对阿尔茨海默症的疗效。阿尔茨海默症协会指出，一个在钻研中的医治战术是缓解大脑炎症或神经性炎症，某些钻研人员以为它们可能在阿尔茨海默症中阐扬着作用。今年早些时辰，阿尔茨海默症协会颁发，四个新的I期和II期临床试验项目将各收到100万美元的资金，以进一步探求神经炎症和老年痴呆症之间的联系。

阿尔茨海默症协会首席科学官Maria Carrillo博士说：”越来越多的证据批注，炎症在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病大脑产生变动中起着沉要作用。通过进一步相识炎症及免疫反映的角色及作用机遇，我们将可能进一步加快阿尔茨海默症新型候选药物的研发。“