胰高血糖素受体全长构象变动与职能钻研获突破性进展

川沙总部

2015-08-06

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《天然-通讯》于7月31日在线颁发了中国科学院上海药物钻研所蒋华良课题组和王明伟课题组与美国南加州大学Raymond C. Stevens、Scripps钻研所Patrick Griffin和Bridget Carraghe、荷兰阿姆斯特丹自由大学Chris de Graaf和上？萍即笱Human钻研所宋高杰等尝试室的合作钻研成就。这项钻研基于全长胰高血糖素受体的分子动力学仿照，提出了该受体胞表段与跨膜区的动态变动模式，通过配体结合和职能性尝试验证了这种动态过程，并结合电子显微镜、氢氘互换、二硫键交联和质谱技术发现了该受体存在“盛开”和“关关”两种分子构象，从而为其自身以及其他B型G蛋白偶联受体的全长结构解析、职能钻研和药物发现奠定了基础。

G蛋白偶联受体（GPCR）与多种疾病有关，约有40%的现代药物是以这类受体为靶点的。胰高血糖素受体是B型G蛋白偶联受体家族的成员之一，在肥胖、糖耐量受损和2型糖尿病的发病机造中表演沉要角色。两年前，由钻研员王明伟和教授Raymond Stevens携带的钻研团队携手解析的胰高血糖素受体跨膜区三维结构被誉为是G蛋白偶联受体钻研领域的标志性成就。然而胰高血糖素受体等B类GPCR的全长结构尚未被解析，这就限度了对这类受体构象变动与职能关系的意识。因而，钻研员蒋华良和王明伟携带上海药物所的多名科学家对全长胰高血糖素受体进行了分子动力学仿照钻研和职能性尝试验证，发现该受体存在盛开态和关关态两种构象：当有配体结应时，其胞表区与跨膜区相对独立，处于盛开态；在无配体存在时，空载受体的胞表区则倒向跨膜区，与后者的胞表环相互作用，受体处于关关态，注明胰高血糖素是以一种构象选择性的方式与其受体结合的。在此基础上，他们发展国际合作，通过电子显微镜、氢氘互换和质谱等技术确认了上述发现。

该项钻研由中国、美国、荷兰和丹麦等四国的十个尝试室参加实现，中方的工作得到了“沉大新药创造”国度科技沉大专项、国度天然科学基金、中科院、上海市科学技术委员会以及丹麦诺和诺德公司等的赞助。

胰高血糖素受体全长构象变动与职能钻研获突破性进展