JDB电子凭据客户的需要提供各类有效的动物模型，用来检测药物的有效性。通例的内排泄疾病及代谢性疾病有：糖尿病、肥胖、血脂异常等，通过大幼鼠、仓鼠等进行动物尝试。

内排泄及代谢性疾病模型

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糖尿病动物模型通常分诱发性和自觉性两类。

复造糖尿病动物模型的步骤也好多。在动物选择上,重要以哺乳动物为主,啮齿鼠类使用量最大,利用最广,重要用于药物筛选、病理扭转等方面钻研。家兔重要用于糖尿病性高脂血症等方面。近年来,幼型猪产生兴致,如Yucatan幼型猪越来越受到器沉,由于其消化系统的器官职能更靠近人类,且拥有自觉性糖尿病偏差,只需单次注射四氧嘧啶200mg,常能诱发隐性遗传为显性遗传,发病1年内可产生眼底微血管增殖型扭转等。

1.诱发性糖尿病模型(animal model ofexperimental diabetes mellitus)

复造步骤诱发性糖尿病动物模型复造步骤重要蕴含:

（1）注射致高血糖因子,如成长激素、胰高糖素、糖皮质激素以及儿茶酚胺类激素等,这种步骤能复造出某些继发性糖尿病模型。

（2）注射化学物质引起胰岛B细胞的危险,如链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)、四氧嘧啶(Aloxan)、二苯硫代卡肥腙(Diphenylthiocarbbazine)可造成胰岛B细胞不成逆危险?环丙庚哌(Cyproheptadine)、天门冬素酶、6－氨基尼克酰胺(6?氨基烟草酰胺)、2?脱氧葡萄糖、甘露庚酮糖等可引起B细胞可逆性危险。利用最多的化学物质是进口的链脲佐菌素,1次腹腔或静脉注射30mg/kg～100mg/ kg,几天后可使犬或大鼠等动物产生永远性高血糖,但STZ造成糖尿病的同时,也可造成白内障、冠状动脉粥样硬化斑块。国产的四氧嘧啶也只需一次注射即造成高血糖,但同时造成肝、肾组织的侵害,在生理上与人类所患糖尿病相差较大。给大鼠用环丙庚哌陆续4周,可产生高血糖症状,胰岛B细胞排泄渐隐没,胰岛素排泄在安静时呈正常值,当赐与糖负荷时,则不能引起胰岛素的 II相排泄,停药1 周后,病变可自动复原正常。

（3）注射生物及生物制品引起B细胞粉碎,如鼠脑炎病毒、心肌炎病毒M型变异可诱发若干品系的成年幼鼠糖尿病,白介素－1在肯定剂量和领域内对B细胞有选择性细胞毒作用,这种由NO介导的细胞毒效应可导致IDDM。

（4）手术切除胰腺的大部门或全数,并赐与高糖饮食刺激,引起继发性永远性糖尿病。以下介绍两种常用的复造步骤:

1）四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型:四氧嘧啶能选择性作用于很多种属动物的胰腺B细胞,造成B细胞不成逆性坏死,而A细胞、D细胞及表排泄组织无侵害,从而产活泼物糖尿病。先将四氧嘧啶用注射用水或生理盐水新鲜配造成1%～3%溶液,尝试大鼠置代谢笼中豢养1周,纪录体沉,饮水量、尿量及随机血糖等,空腹12幼时后按四氧嘧啶3Omg/kg体沉～40mg/kg体沉,尾静脉或舌下静脉 1次注射,注射后大鼠血糖值可出现3个时限变动,注射后2～4 幼时为初期高血糖相,约 6 幼时左右为低血糖,18 幼时后出现持续性高血糖伴多饮、多尿等症状,随后血糖达 16.7mmol/L以上,不变 2 周后可作为成功模型；蛘呓孪逝湓斓乃难踵奏と芤喊120～150mg/kg体沉一次腹腔内注射,24幼时后血糖值升高,。≥16.7mmol/L持续2周以上可选用。该模型在病理生理上与人类 IDDM类似,绝大部门呈永远性高糖状态,但部门动物在3周内可天然缓解。分歧种属动物对四氧嘧啶的敏感性差距很大,饲料和营养情况等成分会影响动物糖尿病的发病率。若是选取120mg/kg体沉的剂量陆续注射两天,成模率可达100%,四氧嘧啶在国内好多单元可自己合成,药物价廉,用药量幼,步骤轻便,血糖反映敏感,高血糖形成快,模型不变,殒命率低？捎糜谌死郔DDM的有关钻研,使用此模型时需知四氧嘧啶对动物肝肾有肯定毒性作用。

2）链脲佐菌素致大鼠糖尿病模型:链脲佐菌素可造成动物Wistar大鼠胰岛 B细胞大量坏死,通过选取分歧的给药步骤,可复造出速发型类似NIDDM的动物模型和迟发型 IDDM的动物模型。

1））速发型:一次足量赐与动物Wistar大鼠链脲佐菌素,造成B细胞大量危险,胰岛素合成和排泄削减,引起糖代谢错乱,导致糖尿病。将STZ 用0.1mol/L无菌枸橼酸钠缓冲液新鲜配造成2%溶液,调节pH至4.5,滤菌器过滤除菌。大鼠禁食10幼时按5Omg/kg～65mg/kg体沉腹腔内或尾静脉一次性注射SIZ溶液,24 幼时内血糖大于蹬宗16.7mmol/L,不变5 天即可作为成功模型。

2））迟发型:凭据福氏齐全佐剂(CFA)可引发机体免疫职能的特点,将幼剂量SIZ和CFA结合使用,可激活大鼠体内淋巴细胞诱导胰岛B细胞产生轻度扭转,在此基础上被激活的拥有细胞毒作用的T淋巴细胞可将轻度变性的细胞当作靶细胞进行攻击,从而导致自身免疫过程的产生,使膜岛B细胞侵害进一步加沉,引起糖尿病。链脲佐菌素配造同前,福氏佐剂按4:1称取液体石蜡和羊毛脂,研碎混匀后分装,经高压消毒后低温保留,使用前按1.5mg/0.5mL参与无菌灭活卡介苗,进行无菌乳化后使用。大鼠正常进食水,第1天腹腔注射0.5mLCFA,次日按 25mg/kg体沉腹腔内注射 S1Z溶液。每周 1 次,陆续 3周沉复上述步骤,第2周部门大鼠就可成模型,第3周成模率可达 87.5%。速发型模型较适于NIDDM的有关钻研。通常单剂量达到 50 mg/kg体沉不出现天然缓解景象,第6 天～27 天,胰岛有肯定水平再生,职能部门复原,但未达到正常,仍处于高血糖状态。

迟发型STZ动物模型有免疫学的扭转, 更靠近人类IDDM 的产生发展变动,有报路可测得大鼠体内抗胰岛细胞抗体。链脲佐菌素致糖尿病作用险些不受饲料成分和营养情况的影响,对四氧嘧啶致糖尿作用有抵抗的豚鼠,STZ也可致糖尿病。STZ价值较贵, 但致糖尿病作用很不变,使用方便。

2. 自觉性糖尿病模型 (animaI model of spontaneous diabetes melitus)

遗传性及自觉性糖尿病动物模型更靠近人类糖尿病的天然起病及发展,尤其适于钻研糖尿病的病因学。如“BB”Wistar 系大鼠、NSY  糖尿病幼鼠、NH 肥胖糖尿病大鼠、KK  糖 尿病幼鼠等。以下介绍几种模型 : 

(1) 自觉性糖尿病 BB Wistar 大鼠模型 : 加拿大渥太华生物造就(BB)尝试室1977 年报路了一组远交系自觉性糖尿病Wistz 大鼠, 系少幼起病的 IDDM 梦想的动物模型。1990 年上 海初次引种纯系 BB 鼠,  将亲代种鼠随机配对并滋生子代BB鼠造备自觉性遗传性IDDM动物模型成功。子代 BB 鼠发病率可达 90%,临床起病忽然,常无预兆,  发病春秋为 58～123 日龄,凡空腹血糖大鼠 1Omol/L,  尿糖++,即可诊断,其特点为体沉减轻,高血糖、糖尿、多尿和胰岛素不足,绝大部门需胰岛素医治。BB 大鼠中造成 B 细胞侵害的发病机造可能与细胞介 导的自身免疫有关。此模型可供钻研IDDM 发病的遗传成分、环境成分以及免疫学成分。与糖尿病有关的慢性并发症尚未在本品系大鼠中充分确定 ,  钻研发现复造成功模型后 21 周可观察到其心脏微血管病变。在喂养中为预防殒命可逐日赐与PZI2μL/只～4Μl/只,  或达美康 3Omg/只 ～40mg/只。

(2) 自觉性糖尿病 NSY  幼鼠模型 :NSY  幼鼠是自觉性糖尿病幼鼠的近亲株,  它是从JCL:ICR幼鼠近亲株凭据葡萄糖耐量选择滋分娩生的。拥有春秋依赖性自觉性糖尿病的特 征,NSY幼鼠产生糖尿病的原因可能是胰腺B细胞对葡萄糖引发的胰岛素排泄职能的异常, 在第 48 周雄性幼鼠中累积糖尿病的产生率为 98%, 而雌性幼鼠仅为 31%。在职何春秋段均无显著肥胖产生, 在第24周时可出现显著的葡萄糖刺激的胰岛素排泄职能减弱,未观察到胰腺状态学异常,拥有空腹高胰岛素血症的特点,此模型有助于人类NIDDM  遗传学偏差及病 
理产生的钻研,尤其对钻研胰岛素抵抗在 NIDDM 发病中的作用合用。

(3)自觉性非肥胖糖尿病GK大鼠模型 : 是由法国 Goto 和 kakisaki  于 1988 年经数代选择 性豢养并辅以糖耐量作为指标,  从正常 Wistar种系大鼠中滋生出来的一种原发性非肥胖性NIDDM 大鼠。在亚系 1  代～4  代就能获得高血糖和糖耐量异常的动物,  雄性和雌性有一样的发病率,  在第 32 周后糖尿病悠久不变,  胰腺胰岛素贮存量削减 50%,B 细胞数量削减,B 细胞对高糖刺激的反映缺如。适于作为人类 NIDDM  的有关钻研。

(4) 自觉性遗传糖尿病中国地鼠模型 :  于 1985  年由山西医学院钻研造就成功大群体中国地鼠,  并成立成自觉性遗传性糖尿病模型。糖尿病群体发病率约 25%,  近亲滋生 2  代 ～6 代尤其同窝兄妹交配后,发病率可达 90%,  雌性多于雄性,  幼鼠在高热价的脂肪和过量进食下,  糖尿病发病率还可增长。此模型动物多为非肥胖型,  血糖量钟注轻 度升高 , 血清胰岛素浓度阐发多样化,无数正常,  少数升高或降低, 胰岛病变水平不一, 由于中国地鼠的肾糖阈较人类偏高, 个别间差距亦较大, 尿糖测定值的意思显著不及血糖测定值, 糖尿病发病率受饮食环境等非遗传成分的影响,拥有多基因遗传特点,与人类 NIDDM  极度近似,故可选作NIDDM  钻研的梦想模型。

( 二 ) 甲状腺疾病动物模型 (animal model of thyroid disease) 复造步骤

甲状腺疾病的种类好多,各类型甲状腺疾病的病因各别,  大无数与遗传成分有关。 最常见的自身免疫性甲状腺疾病,  属于多基因遗传。从 1970  年起,  国表学者成功选育出鸡和犬自觉性遗传性自身免疫性甲状腺炎, 也有人用幼鼠甲状性球蛋白注射到大鼠体内复造出大鼠自身免疫性甲状腺炎模型。然而,目前甲状腺疾病的动物模型依然重要以表源投予甲状腺激素和抗甲状腺药物来成立。 

成立甲状腺肿及职能减退动物模型的步骤较成熟,  凭据钻研主张分歧可选用以下几种步骤 :

①用处所甲状腺肿病区的粮食,  按本地居民饮食习惯配造饲料喂养动物,  造成碘不足。

②利用抗甲状腺药物( 如丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、他巴唑),  抑造甲状腺滤泡细胞摄取碘及碘利用、抑造甲状腺激素的合成。

③手术切除大部门或全数甲状腺。 

④用131I粉碎甲状腺滤泡细胞。

⑤选育自觉性遗传性自身免疫性甲状腺炎。

诱发甲状腺职能亢进的动物模型通常用口服或注射 T3或 T4的步骤。

1.  缺碘性甲状腺肿及甲状腺职能减退大鼠模型 利用处所性甲状腺病区粮食含碘浓度低的特点,豢养 Wistar 大鼠,造成碘不足,引起甲状腺肿大及甲状腺职能低下。 具体步骤是用病区粮食按本地居民饮食习惯配造饲料,其中幼麦 30% 、玉米 60% 、红薯干粉 10%,  饲料含碘 量 0.043mg/kg,  选 5Og～100g Wistar 大鼠用上述饲料喂 ,  饮蒸馏水,3个月后可出现甲状腺肿大, 血中 TT4、FT4浓度降低,而 TT3、FT3、TSH 水平升高,可得到成功的缺碘性甲状腺肿及甲状腺职能减退的大鼠模型。此步骤对尝试前提有肯定要求,最好在处所甲状腺肿盛行区进行尝试 ,  在沿海地域空气中碘含量高,易进入动物体内,不容易成功,最好进行空气过滤。本模型适于人类处所性甲状腺肿的各项钻研。

2.  诱发性甲状腺肿大鼠模型 用抑造甲状腺摄碘及抑造甲状腺素合成的药物丙基硫氧嘧啶,  使甲状腺激素合成削减,  血 TSH  水平升高,  造成尝试性甲状腺肿大。拔取体沉
100～2 00g  的大鼠,  将丙基硫氧嘧啶(PTU)用生理盐水溶化,逐日腹腔内注射 PTU (Sigma 产品)1mg/1 00g  体沉,  陆续 4 周,  出现甲状腺沉量增长,  血 TT3 、FT4水平降低,  而 TT3 、FT3水平升高,可用于钻研甲状腺职能减退机遇能和代谢等方面的变动。

3.  诱发性甲状腺机能亢进大鼠模型表源性赐与甲状腺激素(T4) 或三腆甲腺氨酸(T3)可 使大鼠出现甲状腺机能亢进的一系列代谢扭转。选成年大鼠体沉 100g～250g,  将 L－T3 溶 
于生理盐水中,逐日腹腔内注射 L－T350μg/100g 体沉,陆续注射 7  天以上；蚪 T4 溶于生理盐水中, 每天腹腔内注射 250μg/100g  体沉,  陆续注射 18  天?或每天饮用 0.0012% T4水溶液, 陆续 18d, 可出现血 T3 、T4水平升高 ,TSH降低,甲状腺沉量减轻。此模型可用于甲亢临床医学及医治学钻研,对病因及发病机造的钻研援手不大。

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