【新闻事务】：今天葛兰素颁发其p38抑造剂Losmapimod在一个急性冠脉综合症的大型三期临床失败。这个叫做LATITUDE-TIMI60的临床设计有些出格，由于风险巨大这个总共有25000人参加的尝试分三部门。今天失败的是第一部门，共有3503人参加。中期分析显示试验未能达到一级终点，固然亚组分析显示肯定疗效。凭据设计Losmapimod不会持续这个试验的其余部门。

【药源解析】：最近葛兰素陆续在超大型临床试验失败，如darapladib的两个大型三期、MAGE-3、lapatinib的创纪录乳腺癌试验、以及刚刚失败的COPD药物Breo的outcome尝试。这次Losmapimod没有一次招募所有25000病人是个高手，但是葛兰素应该反思这两年高密度的大规模临床试验失败是否存在决策的系统误差，尤其是对风险评估是否必要改过一下零点。任何新机理药物要在急性冠脉综合症这样复杂多样化疾病显示疗效都极度难题，所以拿Losmapimod的失败说事似乎有些不平正。但是其它公司也都面对同样的难题，所以不能拿新药难做遁词。

炎症和心脏病的关联是有大量数据支持的，但抗炎药却从未显示任何心脏病疗效。COX2抑造剂万络还由于心脏毒性被撤市，有学说指出对COX1的选择性突破了前列腺素的平衡。老的NASAID和糖皮质激素都有抗炎作用但未能显示心脏
；，有人以为是升高血压的缘故。只有阿司匹林有肯定作用但是剂量却不及以抗炎。这些假说都有肯定路理，但也反映这个问题的复杂性。心脏病受多种成分影响，而无数有关机理又都不止影响一个成分，只抗炎却无任何其它作用险些没有可能。

P38是个毁人不倦的靶点，临床前和生物学数据极度诱人，但在造药工业投入巨额资金和功夫后发现这是块荒地。这和PD-1临床前没人相信但临床阐发惊人正相反。P38抑造剂不仅在心脏病这个抗炎药没有成功纪录的领域，即便在关节炎这种传统自身免疫疾病也无建树。激酶抑造剂选择性很难极度高，而无数激酶抑造剂都或多或少对心脏有点副作用。Losmapimod固然没有p38抑造剂常见的肝毒性，但二期临床没有达到重要尝试终点（CRP和troponin浓度变动）。即便这些指标显著改善能否转化成生计优势都不愿定，连这些指标都未能扭转三期试验没有了根基。

20%的三期临床成功率区别能够让一个幼公司迅速成为一个国际巨头，也能够让一个老牌劲旅短功夫内隐没。所以晚期项目严格的去风险极度关键，而葛兰素最近失败项目在这方面可能做的不够。新药研发最可怕的事件不是建不起高楼，而是即便根基不牢一样能够建造高度复杂、雄壮堂皇的宫殿。一个项目能够和疾病毫无关系但整个开发工作能够涉及各个工种极度通俗的工作，让在行表行都赞叹工作的复杂和优雅。当然子虚乌有最终会坍塌，通俗的工作可能只是一个智力游戏，而投资者的耐心但是有限的。葛兰素面对刷新的巨大压力。