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浅谈乳腺肿瘤异质性
在从前的二十多年里 ，很少有疾病像乳腺癌一样获得如此多的钻研进展 ，出格是近年来 ，单细胞钻研技术不休进取 ，掀起了肿瘤异质性钻研的热潮。2012年 Gerlinger的钻研有力证实了肿瘤异质性的存在。随后 ，肿瘤异质性问题越来越多地呈此刻学术杂志的钻研和综述之中。对于临床医生而言 ，肿瘤异质性对临床工作和转化钻研有哪些影响?本文就乳腺癌肿瘤异质性问题进行分享。
肿瘤异质性的领域
肿瘤异质性可粗略地分为功夫异质性、空间异质性、结构异质性、细胞异质性、蛋白异质性、基因异质性、职能异质性等。
空间异质性 常阐发为下述三种情况：①在未扩增的细胞布景中有成簇扩增细胞 ；②少量扩增布景中有未扩增的细胞 ；③孤立的细胞扩增 ？占湟熘市圆⑽庖咦橹Ш陀庠辉咏涣司植灰恢禄蛘咄骋蛔橹蠬ER-2扩增了局不一致。
功夫异质性 阐发为HER-2基因扩增在浸润性乳腺癌及转移癌中提醒预后不良 ，而在早期原位癌中没有预后价值。
职能异质性 与HER-2同家族的EGFR在肿瘤中也有异质性的阐发。2013年Kreso等发现后世肿瘤细胞固然拥有一样基因组变异 ，但肿瘤细胞的增殖能力和对化疗药物的敏感性 ，阐发出显著的不一致。由此可见 ，肿瘤细胞还存在职能异质性。
仅相识瘤内异质性是不全面的 ，还该当分析扩散及转移的肿瘤细胞 ，如转移灶与原发灶是否有异质性 ？术后远期患者复发是来自循环肿瘤细胞（CTCs）还是休眠肿瘤细胞（DTC） ？它们与原发灶有无异质性 ？目前无数钻研了局支持原发灶与转移灶的肿瘤细胞之间拥有相近的克隆关系 ，但二者之间同样存在遗传多样性。
肿瘤异质性的产生模式
乳腺癌异质性发源于分歧的分子分型 ，目前以为是分歧类型的正常细胞恶性转化的了局。关于恶性转化后产生异质性的原因目前有两种理论：肿瘤干细胞（CSC）假说和克隆进化模型。两个假说不是独立的 ，是一个共存、动态的过程。肿瘤细胞所处的时空地位分歧 ，周围微环境使肿瘤细胞向分歧方向发展。
肿瘤在进展过程中 ，可能蕴含了多个CSC群 ，只有针对所有CSC亚群进行医治才可能预防肿瘤复发。整个肿瘤是一个复杂的生态系统 ，其中 ，即便幼部门的亚群细胞 ，也能够驱动整个肿瘤的进展。正是肿瘤细胞在生态系统的生计优势导致了肿瘤的成长和转移 ，引起患者的病情恶化。
异质性与多驱动基因
乳腺癌不是单驱动基因疾病 ，ER阳性患者多是受增殖有关基因调控 ，而ER阴性患者则多受免疫有关基因调控。若是能对这些常见的驱动基因进行靶向过问 ，也许能够医治大部门乳腺癌 ，这种新理想让临床医生和钻研者不再将眼光局限在原发和转移器官上 ，而是依照肿瘤的突变型和表白型来对肿瘤进行医治 ，这种分类方式会更精确。
乳腺癌也有高发突变型 ，如P53、PI3CA、BRCA1/2及PALB2等沉要基因。Martins等分析了55例BRCA1有关乳腺癌中的BRCA1、PTEN和P53基因 ，发此刻基底型乳腺癌中 ，PTEN缺失是较常见的景象 ，在管腔型乳腺癌患者中P53基因突变多见 ，PI3CA突变较少。若是加上通过GWAS鉴定出的几百个SNPs ，二者加起来也仅占所有基因变异的一半 ：慰鲈谥琢霾⒄沟姆制缡逼诩耙街吻昂 ，肿瘤细胞的突变也是呈动态变动的 Ｄ芄凰 ，乳腺癌是一个多驱动基因、多异质性的肿瘤 ，具体的病因仍不明显。
在乳腺癌的这些既多又呈动态变动的基因突变中 ，很多学者试图分辨出哪些突变是“驱动性” ，哪些是“乘客性” ，但这样的分类有可能造成一种单一化的误导 ，由于它们只是在特定空间和功夫下选择一个适合的表型 ，随着肿瘤的进展 ，其选择的价值可能会产生很大的变动 ，并且大量“乘客突变”的堆集也能够影响细胞表型。
标本与数据处置对异质性的影响
瘤内及肿瘤间异质性钻研要把稳标本的处置和钻研数据的解读。详细的标本处置和正确的临床标志物的评估至关沉要。目前用单一肿瘤活组织查抄标本作为肿瘤的诊断凭据及个性化医疗决策的基础也许不成靠 ，不能代表肿瘤遗传多样性的全貌 ，甚至会在肯定水平上误导医治。转化和临床钻研的成功在于选择均质性的患者。此表 ，医治全程取样 ，贮存质量高、随访全面和特点明确的组织样本也至关沉要。对于在肿瘤进展过程中所产生的大量“噪音”基因的分析 ，未免大幅度增长钻研成本 ，必要平衡信噪比来确定钻研样本的领域。除单细胞钻研之表 ，若是能将状态学与显微分离技术相结合 ，分析较幼但是有代表性的区域 ，也会有意思。
肿瘤异质性钻研中的热点问题
乳腺癌的早期诊断
一些极度早期的肿瘤 ，由于肿瘤细胞少、临床上较难检测 ，而容易引起误诊 ，影响患者预后。乳腺癌中的低级别导管原位癌 ，只有5%～10%的患者最终发展到恶性侵袭阶段。若是能用单细胞技术找到肿瘤干细胞或者找到特异的基因特点 ，以明确其恶性水平 ，能够预防过度诊疗。
个别化医治
越来越多的钻研批注个别化医治的基础是分清肿瘤的异质性 ；蜃榕ぷ侨橄侔┑奶氐 ，如能凭据患者的分歧基因组异常而造订出个别化的靶向医治规划 ，或许能改善患者的医治获益。2014年ASCO会议上Andre报路了一项多中心钻研 ，发此刻转移性乳腺癌患者中 ，凭据分歧基因组扭转进行个别化医治是可行的 ，蕴含罕见的基因组扭转的患者。
Gerlinger钻研发现多基因的沉构 ，即便在统一个肿瘤中蕴含了分歧基因布景的细胞 ，而这样的异质性在病理查抄中检测不到 ，这也可能是某些医治失败的原因。而这种医治抵抗可以为是原发的。当然除了原发抵抗 ，还有医治过程中获得性的抵抗 ，也要思考肿瘤自身的危险建复以及肿瘤微环境在肿瘤诊断医治中的动态变动 Ｄ芄话阎琢隼斫馕桓銎肴钠鞴 ，这个器官中有多种细胞 ，这些细胞的异质性城市影响疗效 ，出格是免疫细胞和肿瘤之间的“对话”在医治抵抗中起到沉要作用。若是把肿瘤看做一种慢性病 ，医治肿瘤不再是你死我活的战斗 ，也许改善微环境、提高机体防御能力比杀伤更有效 ，也许分化诱导是更好的战术 ，也许带“瘤”生计是更智慧的选择。
靶向医治
乳腺癌的多驱动基因和异质性使得靶向医治并非是手术之表的不二之选。乳腺癌还是必要多种步骤综合医治 ，由于靶向攻击只在短期内有效 ，肿瘤自身在不休进化 ，扑灭掉可医治的癌细胞 ，筛选出不易医治的癌细胞。因而 ，在靶向医治时 ，必须同时确定肿瘤所有可能的变异类型并对其进行医治 ，只针对一种类型医治 ，或者是对大部门患者用类似的规划医治往往是徒劳的 ，应针对性的为患者调造一个混合配方。靶向医治的另一个问题是若何“建补” ，例如靶向HER-2都是针对扩增基因的医治 ，但其最大的阻碍是针对驱动基因的“职能缺失性变异” ，使靶向医治不仅仅是抑造 ，也能够建补。
在分子靶向医治一日千里的今天 ，依然必要更有效的化疗 ，同时要在敏感标志物领导下 ，正确判断“敏赣妆与“不敏赣妆人群 ，正确利用靶向药物 ，能力提高疗效 ，降低不良反映。针对突变的靶向医治 ，要想有效 ，还必要将“坝妆精确到它下游的信号通路。
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